血色病

文章作者 100test 发表时间 2007:12:11 11:34:24
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width="100%" border="1" cellspacing="0" cellpadding="7" style="BORDER-COLLAPSE: collapse"> 名称血色病 所属科室消化内科 病因

HHC属常染色体隐性遗传,具有明显的家族性。目前已证实,HHC基因即HFF基因,位于紧靠近第6对常染色体短臂上的HLA位点,常为HLA-AHLA-B位点。该基因产物是一种组织相容复合物(MHC)Ⅰ型样蛋白分子,分布在十二指肠隐窝细胞,与&beta.2微球蛋白和转铁蛋白受体结合,并在细胞表面表达,促进转铁蛋白依靠的食物铁摄入隐窝细胞,以调节铁吸收和体内铁贮存量之间的平衡。已发现与HHC密切相关的两种HFE基因突变:一种为HFE突变纯合子,其编码蛋白的第282位胱氨酸被酪氨酸取代,即Cys282TyrC282Y;另一种HFE基因蛋白产物第63位的组氨酸被天冬氨酸取代,即Hi63AspH63D。据报道,典型HHC绝大多数 83%-96%)为C282Y突变纯合子,另4%患者为混合性杂合子,即一个等位基因为C282Y突变,另一个等位基因为H63D突变。当HFE基因蛋白变异时,干预了与&beta.2微球蛋白的结合及正常表达,引起小肠细胞铁转运功能的紊乱,铁过量从小肠吸收进入门静脉循环,导致铁离子在组织中进行性沉积,最终产生组织脏器的结构和功能异常。

病理

最突出的病理变化是各脏器实质细胞内有不等量的含铁色素(含铁血黄素、铁蛋白)及非含铁色素(脂褐素和黑色素)的沉着,并伴有纤维化。

一、肝脏

肝含铁量常50~100倍于正常肝含铁量的上限,最明显异常是肝细胞内有含铁血黄素颗粒。主要分布在小管周边,晚期胆管上皮细胞、枯否细胞和巨噬细胞都有铁质沉着,非特异性的变化有脂肪变性和空泡变性。几乎所有有症状患者都存在肝纤维化或肝硬化,纤维间隔宽窄不一,纤维束起源于门静脉四周,然后延伸,包绕一个或数个小叶,其形态学变化类似慢性胆管部分梗阻。结节内铁质沉积常是在肝细胞内,而不累及纤维组织,提示结节的形成是纤维组织的包绕,而不是存活肝细胞的增生所致。

二、胰腺

胰腺的内分泌细胞和外分泌细胞,都有铁的过量沉积,有症状者,胰腺腺泡结构破坏,小叶内和小叶间明显纤维化,胰岛细胞减少。腺泡细胞内及纤维组织铁质沉积明显重于胰岛Langerhans细胞,说明内分泌细胞对铁的毒性作用敏感。

三、其他内分泌腺

甲状腺腺泡、肾上腺髓质球状带、垂体前叶细胞(嗜酸细胞除外)及甲状旁腺都有含铁血黄素沉着,睾丸生精上皮萎缩,但铁质沉着相对少。

四、皮肤

临床所看到的皮肤色素沉着多是由于表皮基底的黑色素沉着,但是,在萎缩了的真皮和表皮上,可看到含铁血黄素沉着到汗腺、血管内皮和真皮结缔组织而呈现出来的灰色色素沉着。

五、心脏

心脏明显肥大,心肌受累严重,肌纤维数减少,心室肌有含铁血黄素沉着,心内膜下、收缩肌细胞含铁血黄素沉着程度转传导组织重,心肌细胞核四周可见贮铁蛋白,这些细胞变性、坏死,代之以纤维组织。

六、关节

滑膜细胞内有大量含铁血黄素沉着,相关纤维组织内有大量含铁血黄素沉着,超微结构显示在合成细胞、纤维细胞和软骨细胞内有铁质沉积,而巨噬细胞则几乎不含铁,软骨细胞和四周的软骨组织有继发性退行性变、钙化,有软骨下囊肿形成。

脾脏、骨髓、脑和神经组织受累较轻。

临床表现 血色病患者当体内铁贮积量达25~50g时才出现临床症状。出现症状的平均年龄为50岁,但由血色病所致的早期临床表现往往被忽视,因而通常拖延4~5年后才能确立诊断。本病男性多见,男女比例为8:1。

血色病最主要的症状为皮肤色素沉着,糖尿病、肝硬化和性腺功能减退。由于近代诊断方法的改进,一些无典型症状或甚至尚未出现症状的纯合子均可被发现。最近,对163例患者分析表明,83%有无力和嗜睡,58%有腹痛,43%有关节痛,38%有性欲减退和阳瘦长,15%有心功能衰竭症状。69%有肝硬化,83%肝肿大,13%脾肿大,20%体毛丢失,8%男性乳房发育,75%皮肤色素沉着,55%有临床糖尿病。

一、肝脏

肝脏肿大先于肝硬化,其肿大程度与铁质沉积程度有关,血色病非肝硬化患者69%有肝肿大,肝硬化者中90%肝肿大,提示铁沉积本身对肝脏病变起主要作用。肝硬化形成后,多出现肝功能不全和门脉高压,肝功能试验可有血清白蛋白降低,凝血酶原时间延长,转氨酶可轻度升高,肝硬化其他非特异性表现有性欲减退、阳瘦长、闭经、男性乳房发育。

  导致肝硬化和肝纤维化的肝内铁沉积阈值为22mg/g干重,在肝硬化基础上易发生肝癌,血色病肝硬化的癌发生率高于正常人的200倍,主要是原发性肝细胞癌,大部分可起源于肝内胆管,肝外癌发生率不高。

右上腹痛多为慢性,但有时为急性,急性腹痛很剧烈,有时可致疼痛性休克,其原因尚不十分明了。

二、糖尿病

血色病肝硬化患者,71%有显性糖尿病,其中60%为胰岛素依靠型,31%为非胰岛素依靠型;非肝硬化患者,20%有临床糖尿病,其中60%为非胰岛素依靠型。其余非显性糖尿病的血色病患者,31%有糖耐量异常,对于经过治疗而长期存活的血色病糖尿病患者,其并发症如视网膜病变、神经病变、肾脏病变和四周血管病变与其他糖尿病相似。

三、皮肤色素沉着

几乎所有患者均有皮肤色素沉着,尤其是裸露部位,但由于进展隐匿,患者及其亲属往往不会注重。

四、心脏

1/3患者有心律不齐,15%患者可出现心力衰竭,心电图示低电压、T波变化、早搏、心房和心室颤抖、束支传导阻滞、超声心动示全心扩大。

五、关节病变

发生率为43%~57%,其中仅55%有关节疼痛症状,检查可见关节病变,有些关节不痛,物理检查也正常者,X线可发现有病变,如囊性变和关节边缘硬化改变,多见于第二、三掌指关节,膝、髋关节也可受累。关节病变发生率与有否肝硬化无关,可作为首发现或唯一表现。

六、内分泌腺异常

男性患者可出现性欲减退和阳痿,并伴有第二性征改变,这些改变常与肝脏受累有关,但多出现在肝硬化之前,女性闭经与有无肝硬化无关,男性乳房发育的发生率低于其他原因所致肝硬化患者,且与有无肝硬化无关,性腺功能低下的大多数患者都存在有促性腺激素分泌低下、黄体激素低下、促卵泡生成素低下及对促性腺激素释放激素反应低下。

一般垂体-肾上腺和垂体-甲状腺功能均正常。

诊断

具有肝硬化、皮肤色素沉着和糖尿病者,临床可疑诊为HHC,应仔细询问家族史,并作铁蛋白水平、转铁蛋白饱和度两种筛选试验,如铁蛋白大于1000&mu.g/L、转铁蛋白饱和度大于62%,诊断HHC已无疑问,肝穿刺活组织测定铁含量可确定诊断。HHC确诊后应调查其子代HLA抗原分型,检出成员中的纯合子和杂合子,对确定的纯合子,即使无临床症状,也应进行上述筛选试验和肝活体组织检查,并作出有计划的治疗。应与HHC鉴别的疾病有继发性肝铁质沉着病、肝硬化、其性糖尿病和引起皮肤色素沉着等疾病。

治疗 应早期诊断,早期治疗。因已有肝硬化的血色病患者,预后差,寿命缩短,并发肝癌的机会高,而肝硬化前期的患者,如能及时将贮存的过多铁排尽,则不影响寿命,且不会发生肝癌。由HLA分型确定的纯合子,即使无明显铁贮积过多,也应每年定期查转氨酶、血清铁、转铁蛋白饱和度和铁蛋白,及时发现早期或已有铁贮积过多患者,早期治疗。
最根本的治疗方法是放血疗法以去除体内过量的铁,每500ml血含铁约250mg,每次500ml,每周或每2周1次,直至把过多铁排尽,一般需2~3年,以后根据情况,每2~4周放血1次,以维持疗效。静脉放血后,患者全身症状减轻,体重增加,皮肤色素沉着和肝、脾肿大减轻。对心力衰竭患者,可肌注铁螯合剂,如去铁敏0.5g,每日2次,待心脏好转后,再用放血疗法。
对于肝硬化腹水、门脉高压、糖尿病和心力衰竭、性功能不全者,应对症治疗。


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