溶血性贫血

文章作者 100test 发表时间 2007:12:11 11:35:34
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width="100%" border="1" cellspacing="0" cellpadding="7" style="BORDER-COLLAPSE: collapse"> 名称溶血性贫血 所属科室血液内科 病因

溶血性贫血的病因学分类

一、红细胞内在缺陷
（一）遗传性
1、细胞膜异常：遗传性球形细胞增多症，遗传性椭圆形细胞增多症等
2、红细胞酶异常：
（1）红细胞糖无氧酵解中酶的缺乏：丙酮酸激酶缺乏等
（2）红细胞磷酸已糖旁路中酶缺乏：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏等
3、血红蛋白中珠蛋白链异常：
（1）肽链结构异常（血红蛋白病）：镰形细胞性贫血、血红蛋白C、D、E等的纯合子状态、不稳定血红蛋白等
（2）肽链量的异常：海洋性贫血（地中海贫血）

（二）获得性
阵发性睡眠性血红蛋白尿

二、红细胞外在因素
（一）免疫性
&bull. 自体免疫
（1）温抗体型；（2）冷抗体型
2．新生儿同种免疫；3、血型不合输血；4、药物性

（二）机械性
1．心脏创伤性；2、微血管病性；3、行军性血红蛋白尿

（三）化学、物理、生物因素
1.化学毒物及药物：苯、苯肼、铅、氢氧化砷、磺胺类等
2.大面积烧伤 3.感染：疟疾、产气荚膜杆菌、溶血性链球菌等
4. 生物毒素：溶血性蛇毒、毒蕈中毒等。

（四）脾机能亢进
　　发病机理
　　红细胞过早地被破坏可以发生在血管外或血管内。血管外溶血（extravascular hemolysis）即红细胞被脾、肝中的巨噬细胞（单核一巨噬细胞系统）吞噬后破坏。血管内溶血（intravascular hemolysis）是红细胞直接在血循环中破裂，红细胞的内容（血红蛋白）直接被释放入血浆。
　　一、血管外溶血　
　　红细胞在巨噬细胞中破坏后，血红蛋白被释放出来，就在巨噬细胞内分解成珠蛋白（globin）和血红素(hematin),血红素分解为铁，一氧化碳，碳氧血红蛋白（Carboxyhemoglobin），胆绿素（biliverdin），后者最后变成胆红素（bilirubin）被血浆运至肝脏。在肝内，胆红素与葡萄糖醛酸结合为直接胆红素。未与葡萄糖醛酸结合的胆红素称间接胆红素。胆红素与葡萄糖结合为直接胆红素。未与葡萄糖醛酸结合的胆红素称间接胆红素。胆红素葡萄糖醛酸复合物经胆汁排入小肠，分解为粪尿胆原。粪尿胆原可被吸收入血液而从尿内排出。血管外溶血可发生于脾、肝或骨髓的巨噬细胞。脾脏能最有效地清除有稍微损伤的红细胞，因在脾索中有独特的循环结构。肝脏血流量超过脾脏血流量，它是除去和吞噬广泛损伤红细胞的重要部位。IgM和补体二者致敏的红细胞，很轻易在肝脏被有C3b受体的肝巨噬细胞除去。反之，IgM致敏而没有补体成分附着的红细胞，其生存期正常，因为巨噬细胞没有IgG致敏的红细胞，可激活或不激活补体，因红细胞表面IgG的许多分子只与一个补体分子结合。而IgG致敏的红细胞，即使没有补体也能被巨噬细胞清除。IgG致敏的红细胞主要在脾脏被巨噬细胞（有IgG-Fe受体，还有C3b受体）清除。IgG和补体二者同时致敏的红细胞的清除较迅速，因为吞噬作用受二种受体介导。所以血管外溶血的部位和程度决定于抗体的种类和有无补体存在。骨髓巨噬细胞清除有内在异常的成熟的前体细胞，导致无效红细胞生成，如地中海贫血和巨幼细胞性贫血。遗传性红细胞膜、血红蛋白和细胞内酶缺陷等伴发的溶血性贫血，都有一定程度的无效红细胞生成。
　　二、血管内溶血　
　　发生血管内溶血时，血红蛋白直接被释放入血浆，与血浆中的结合珠蛋白（haptoglobin）―一种&alpha.2糖蛋白一结合，由于其分子较大，故不被肾脏排泄而被肝细胞摄取，最后变成胆红素。溶血较多时血浆中结合珠蛋白的浓度显著降低或消失，不过血浆中结合珠蛋白浓度的高低也受到其他多种因素的影响。
　　当血浆内结合珠蛋白全部与血红蛋白结合后，从游离血红蛋白分解出的血红素能与血结素（hemopexin）－一种&beta.糖蛋白－结合，然后也被肝细胞摄取。大量溶血时血浆血结素的浓度亦降低。
　　血浆中的游离血红蛋白被氧化成高铁血红蛋白（methemoglobin），再分解为高铁血红素（methematin）,然后与血浆中白蛋白结合成高铁血红白蛋白（methemalbumin），最后与血结素结合而被细胞摄取。血浆如有较多游离的血红蛋白,血浆可呈粉红色，但由于高铁血红白蛋白呈棕色，高铁血红蛋白呈褐色，因此其粉红色被掩盖而不易看出。
　　当血浆中的蛋白质与血红蛋白的结合已达饱和时，未结合的血红蛋白由于分子较小（分子量66000）出现于尿内，使尿色变红。高铁血红蛋白亦可出现于尿内，使尿呈褐色，高铁血红白蛋白由于分子大、不出现于尿内。
　　尿中血红蛋白被肾小管上皮吸收后分解的铁以铁蛋白及含铁血黄素的形式贮积于肾小管上皮细胞内，随上皮细胞脱落而自尿排出，以尿沉渣作亚铁氰化钾染色，可见到上皮细胞内有蓝色的含铁血黄素颗粒，含铁血黄素尿常出现于慢性血管内溶血，如阵发性睡眠性血红蛋白尿及机械性溶血性贫血。
　

病理

一、正常红细胞的破坏衰老的红细胞主要被单核-巨噬细胞系统所吞噬裂解，释出血红蛋白，分解为铁、珠蛋白和卟啉。卟啉为体内未结合胆红素的主要来源。未结合胆红素在肝细胞微粒体葡萄糖醛酸转移酶作用下与葡萄糖醛酸基相结合成为结合胆红素。胆汁中结合胆红素，经肠道细菌作用，被还原为粪胆原，大部份随粪便排出。正常人每日粪便内排出粪胆原为40～280mg。少量粪胆原又被肠道重吸收后进入血液循环，其中大多通过肝脏，尚有小部分通过肾脏，随尿排出。正常成人天天排出尿胆原量＜4mg。当大量红细胞破坏时，临床出现黄疸，血清未结合胆红素增高，大便粪胆原排出增多，尿中尿胆原呈强阳性而胆红素则阴性。

二、红细胞的破坏场所根据溶血发生在主要场所的不同，可相对地分为：

1．血管内溶血当红细胞的结构完整性遭受破坏，即在循环血流中裂解，见于血型不合的输血、输注低渗溶液、阵发性睡眠性血红蛋白尿等。血管内溶血多比较严重，常有全身症状，如寒战、发热、腰背酸痛、血红蛋白血症和血红蛋白尿。慢性血管内溶血尚可有含铁血黄素尿。

2．血管外溶血即由单核-巨噬细胞系统，主要是脾脏破坏红细胞，见于遗传性球形细胞增多症和温抗体自身免疫溶血性贫血等。血管外溶血一般较轻，可引起脾肿大，血清游离胆红素轻度增高，多无血红蛋白尿。

假如幼红细胞，直接在骨髓内破坏，称为原位溶血或无效性红细胞生成，这也是一种血管外溶血，见于巨幼细胞性贫血、骨髓增生异常综合征等。

三、红细胞破坏的机理红细胞寿命缩短，易于破坏，主要通过以下三方面的机理。

1．红细胞膜的异常红细胞膜异常引起溶血性贫血有以下四种方式：

（1）红细胞膜支架异常：使红细胞形态发生改变，如球形细胞或椭圆形细胞增多症等。这种形态异常的红细胞轻易在单核-巨噬细胞系统内阻留而破坏。

（2）红细胞膜对阳离子的通透性发生改变：如丙酮酸激酶缺乏症中有K＋漏出和Na＋渗入增加等，从而使红细胞的稳定性发生破坏。

（3）红细胞膜吸附有免疫性物质：如凝集抗体、不完全性抗体和补体吸附于红细胞膜，可使红细胞在血管内溶血或主要在单核-巨噬细胞系统内被吞噬而破坏，后者如自身免疫性溶血贫血等。

（4）红细胞膜化学成分的改变（如膜脂质成分的变化）：例如无&beta.脂蛋白血症，因红细胞膜胆固醇含量增加而卵磷脂含量降低，使红细胞成棘状。

2．血红蛋白的异常由于血红蛋白分子结构的异常（如Hbs、Hbc等），使分子间发生聚集或形成结晶，导致红细胞硬度增加，无法通过直径比它小的微循环而被单核／吞噬细胞系统所吞噬。不稳定血红蛋白病和磷酸戊糖旁路的酶缺陷等；由于氧化作用破坏血红蛋白，导致海因小体的形成。这种含有坚硬珠蛋白变性小体的红细胞，极易在脾索阻滞而被清除。

3．机械性因素如病理性瓣膜（钙化性主动脉瓣狭窄等）、人工瓣膜等对红细胞的机械性损伤。弥散性血管内凝血后，纤维蛋白条索在微血管内形成。当循环红细胞被贴附到网状结构的纤维蛋白索条上后，由于血流不断冲击，引起碎裂。如红细胞强行通过纤维蛋白条索间的网孔时，也可受到机械性损伤而溶血，临床称为微血管病性溶血性贫血。

临床表现根据红细胞破坏的部位不同分为血管内溶血和血管外溶血两种类型。血管内溶血一般呈急性溶血，也可表现为慢性溶血过程，多见于阵发性睡眠性血红蛋白尿，G－6PD缺乏，冷抗体型自体免疫性溶血性贫血，以及药物、理化、感染等因素所致之溶血性贫血。血管外溶血一般呈慢性溶血过程，多见于遗传性球形红细胞增多症、血红蛋白病、温抗体型自体免疫性溶血性贫血。
　　溶血性贫血的临床表现与溶血的缓急、程度和场所有关。
　　一、急性溶血　
　　起病急骤、可突发寒战、高热、面色苍白、腰酸背痛、气促、乏力、烦燥、亦可出现恶心、呕吐、腹痛等胃肠道症状。这是由于红细胞大量破坏，其分解产物对机体的毒性作用所致。游离血红蛋白在血浆内浓度越过130mg%时，即由尿液排出，出现血红蛋白尿，尿色如浓红茶或酱油样，12小时后可出现黄疸，溶血产物损害肾小管细胞，引起坏死和血红蛋白沉积于肾小管，以及四周循环衰弱等因素，可致急性肾功能衰竭。由于贫血，缺氧、严重者可发生神志淡漠或昏迷，休克和心功能不全。
　　二、慢性溶血　
　　起病较缓慢。除乏力、苍白、气促、头晕等一般性贫血常见的症状、体征外，可有不同程度的黄疸，脾、肝肿大多见，胆结石为较多见的并发症，可发生阻塞性黄疸。下肢踝部皮肤产生溃疡，不易愈合，常见于镰形细胞性贫血患者。
检查

溶血性贫血实验室检查的目的有二：①肯定溶血证据；②寻找溶血原因；③确定主要溶血部位，以便分类和制订治疗方案。本节叙述有关溶血的一般实验室检查方法，至于某些病因学检查在有关疾病中讨论。

（一）反映红细胞破坏过多、血红蛋白大量分解的实验室检查。

1．血红蛋白血症正常血浆只有微量的游离血红蛋白，约1～10mg/L。当大量溶血时，主要是急性血管内溶血时，可高达1000mg/L以上。

2．血清结合珠蛋白降低血清结合珠蛋白是血浆中一组&alpha.2糖蛋白，作用似血红蛋白的转运蛋白质，在肝脏内产生。正常血清含量为500～1500mg/L。血管内溶血后，1分子的结合珠蛋白可结合1分子的游离血红蛋白。此种结合体很快地从血中被肝实质细胞所清除，其清除速度大约为130mg/L小时。约3～4天后，血浆中结合珠蛋白才复原。血清结合珠蛋白的降低可以提示溶血。结合珠蛋白在肝病时可降低，而在感染及恶性肿瘤中可升高。

3．血红蛋白尿游离血红蛋白和结合珠蛋白相结合的产物，由于分子量大，不能通过肾小球排出。但当血浆中游离血红蛋白超过了结合珠蛋白所能结合的量，多余的血红蛋白即可从肾小球滤出。一般血浆游离血红蛋白量大于1300mg/L时，临床出现血红蛋白尿。血红蛋白尿必须与肌红蛋白尿或血尿相鉴别。

4．高铁血红素白蛋白血症（methemalbuminemia）血浆中游离血红蛋白很易氧化为高铁血红蛋白，接着分解为高铁血红素。后者与血浆白蛋白结合形成高铁血红素白蛋白，是溶血的一种指标，但不敏感。

5．血结素（hemopexin）缺乏血结素系在肝内合成，正常血清中含5g～10g/L，能结合循环中由高铁血红蛋白分解的游离血红素，最后被肝脏清除。在血管内溶血时，血结素被大量结合而耗竭，因此它的缺乏常提示严重的血管内溶血。

6．含铁血黄素尿被肾小管重吸收的游离血红蛋白，在肾曲小管上皮细胞内被分解为卟啉、铁及珠蛋白。铁以含铁血黄素形式沉积在上皮细胞内，当细胞脱落随尿排出，即成为含铁血黄素尿。含铁血黄素尿主要见于慢性血管内溶血。急性血管内溶血时，含铁血黄素尿要几天后才阳性，并可持续一段时间。

7．高胆红素血症大量溶血时，血清游离胆红素增高，因此结合胆红素常少于总胆红素的15％。由于肝脏清除胆红素的能力很强；所以黄疸常仅是中度或轻度的，即使急性大量溶血时，一般也不超过85．5&mu.mol／L。血清胆红素浓度除取决于血红蛋白分解的程度外，尚与肝脏清除胆红素的能力密切有关。慢性溶血性贫血患者由于长期高胆红素血症，导致肝功能损害，可合并肝细胞性黄疸。

8．粪胆原排出增多正常人每日粪便内排出粪胆原量为68～473&mu.mol／L。当血红蛋白大量分解时，每日粪胆原排泄量可增至680～1700&mu.mol/L；甚至可高达2550&mu.mol/L。约10％～20％粪胆原可能来自骨髓中红细胞无效生成和非血红蛋白血红素在肝内转换所致。此外排泄量易受腹泻、便秘及抗生素等药物的影响，每日波动很大，故宜连续测定3～4天，以求其平均数。粪胆原排泄与患者原先的血红蛋白基数及体重有关。应根据下列公式算出其纠正值和溶血指数：

纠正的粪胆原排泄量=测得的24小时粪胆原量×.15（g／dl）60（kg）

患者血红蛋白（g/dl）×.患者体重溶血指数=纠正的粪物循环血红胆原排汇量红蛋白总量×.

100（正常值11～21）

9．尿液中尿胆原排出增多正常人天天从尿中排出的尿胆原为0～5．9&mu.mol。急性大量溶血时，尿胆原排出量可明显增加。慢性溶血患者尿胆原量并不增多，仅在肝功能减退，无法处理从肠道吸收的粪胆原时，尿中尿胆原才会增多。

（二）反映红细胞寿命缩短、易于破坏的实验室检查

1．红细胞的形态改变球形红细胞的直径较正常红细胞小但厚度增加，体积相似而表面面积减少。涂片染色，球形细胞中间缺少苍白区，染色较深，正常人血片中也可偶见。如球形细胞数量增多，常提示红细胞寿命缩短易于破坏，因为球形红细胞不能变形，当通过脾索时，易被阻滞而破坏。引起球形细胞增多的原因有遗传性红细胞膜的缺陷或后天获得因素，如化学中毒、烧伤、自身免疫等。其它红细胞畸形尚有靶形、镰形、椭圆形、口形、棘形、短锯齿形、碎裂细胞等，其形态及临床意义参阅有关疾病。

2．海因小体经体外活体染色（甲基紫或煌焦油蓝）后，在光学显微镜下发现1～2&mu.大小颗粒状折光小体，大多分布在红细胞膜边缘上。电镜观察，海因小体使红细胞膜变形并有皱纹，原有双层膜消失。海因小体是受损红细胞内的一种包涵体，是红细胞内变性血红蛋白的沉淀物，发生于不稳定血红蛋白病、葡萄糖6磷酸脱氢酶缺陷症及芳香族的苯胺或硝基类化合物中毒所致的溶血性贫血。

3．红细胞脆性增加常用的红细胞脆性试验有红细胞渗透性脆性试验和自体溶血试验。红细胞的渗透性脆性显示红细胞面积和体积的比例关系，如红细胞面积、体积比例缩小则脆性增加，比例增大则脆性减低。球形细胞渗透性脆性增加，显示对低渗盐水的反抗力减低。靶形和镰形红细胞则相反，显示对低渗盐水的反抗力增强。如将去纤维蛋白血在37℃孵育24小时后，可增加脆性试验的敏感性。

自体溶血试验与渗透性脆性试验是相一致的，脆性增加时自体溶血也增加，主要用于遗传性球形细胞增多症的诊断。加入葡萄糖能纠正自体溶血试验阳性者提示为葡萄糖6-磷酸脱氢酶缺陷。

4．红细胞寿命缩短红细胞的寿命测定为诊断溶血的可靠指标，其优点有：①当一般检查不能肯定时，此试验常能显示溶血；②用以估计溶血的严重度；③可鉴别溶血是由于红细胞内缺陷或红细胞外缺陷，或两者均有缺陷。由于测定方法较复杂，不作为一般常规检查。目前常用有51Cr、32P-DFP或3H-DFP（二异丙基氟磷酸）标记红细胞法。51Cr实际上仅代表细胞寿命的指数。32P-DFP或3H-DFP测定比较接近红细胞的寿命，该法较51Cr为敏感，能检出稍微红细胞寿命缩短。

（三）反映红细胞代偿性增生的实验室检查

1．网织红细胞增多溶血性贫血时，因血红蛋白的分解产物刺激造血系统，导致骨髓幼红细胞代偿性增生。网织红细胞一般可达5％～20％。由于网织红细胞百分数受到血液红细胞数的影响。因此应计算网织红细胞的绝对值（参见".贫血概论".）。

2．四周血液中出现幼红细胞一般不多，约1％左右，主要是晚幼红细胞。此外在严重溶血时尚可见豪-胶小体和幼粒细胞。由于网织红细胞及其他较不成熟红细胞自骨髓中大量释至血液，故四周血液中大型红细胞增多。

3．骨髓幼红细胞增生溶血性贫血时，粒红比例（正常为3∶1）常倒置，显示幼红细胞显著增生，以中幼和晚幼红细胞最多，形态多正常。骨髓增生情况也可经X线检查显示颅骨和其他扁平骨；严重时甚至长骨有髓腔的扩大和骨皮质变薄。这类变化常见于海洋性贫血、镰形细胞性贫血，有时也见于遗传性球形细胞增多症。骨髓增生程度也可用52Fe等来测定血浆及红细胞铁运转率，常超过正常2～4倍。

诊断

兼有红细胞过度破坏及幼红细胞代偿性增生者，或有血红蛋白尿及其它血管内溶血者，即可考虑溶血性贫血的诊断。但必须注重溶血性贫血患者如有肝损害者，同时可伴发肝细胞黄疸而有些病例血管内与血管外溶血有时不易截然区分。在一些情况下血管内与血管外溶血常在不同程度上合并存在。由于病毒感染或其它一些不明原因，急性溶血可伴有骨髓功能严重衰竭，此时患者仅有红细胞过度破坏而无代偿增生现象。上述各点必须在分析病例时综合考虑。

在病因方面，如有化学，物理因素接触史，一般轻易肯定。如抗人球蛋白试验阳性，应首先考虑免疫性溶血性贫血。血片中发现明显畸形红细胞应首先除外与膜缺陷有关的遗传性溶血性贫血。血片中有较多靶形，应进行血红蛋白电泳，以除外血红蛋白病。红细胞畸形不明显，应除外遗传性酶缺陷所致的溶血。总之溶血性疾病的诊断不但要按步骤进行，而且要抓着本质选择有关实验，逐一排除或证实之。

治疗 溶血性贫血是一大类性质不同的疾病，其治疗方法不能一概而论。总的治疗原则如下：
　　一、病因治疗　
　　去除病因和诱因极为重要。如冷型抗体自体免疫性溶血性贫血应注重防寒保暖；蚕豆病患者应避免食用蚕豆和具氧化性质的药物，药物引起的溶血，应立即停药；感染引起的溶血，应予积极抗感染治疗；继发于其他疾病者，要积极治疗原发病。
　　二、糖皮质激素和其他免疫抑制剂　
　　如自体免疫溶血性贫血、新生儿同种免疫溶血病、阵发性睡眠性血红蛋白尿等，每日强的松40－60mg，分次口服，或氢化考的松每日200－300mg，静滴，如自体免疫溶血性贫血可用环磷酰胺、硫唑嘌呤或达那唑（Danazol）等。
　　三、脾切除术　
　　脾切除适应证：①遗传性球形红细胞增多症脾切除有良好疗效；②自体免疫溶血性贫血应用糖皮质激素治疗无效时，可考虑脾切除术；③地中海贫血伴脾功能亢进者可作脾切除术；④其他溶血性贫血，如丙酮酸激酶缺乏，不稳定血红蛋白病等，亦可考虑作脾切除术，但效果不肯定。
　　四、输血　
　　贫血明显时，输血是主要疗法之一。但在某些溶血情况下，也具有一定的危险性，例如给自体免疫性溶血性贫血患者输血可发生溶血反应，给PNH病人输血也可诱发溶血，大量输血还可抑制骨髓自身的造血机能,所以应尽量少输血。有输血必要者，最好只输红细胞或用生理盐水洗涤三次后的红细胞。一般情况下，若能控制溶血，可借自身造血机能纠正贫血。
　　五、其它　
　　并发叶酸缺乏者，口服叶酸制剂，若长期血红蛋白尿而缺铁表现者应补铁。但对PNH病人补充铁剂时应谨慎，因铁剂可诱使PNH病人发生急性溶血。
预防及预后

预防药物诱发溶血性贫血的主要方法是，患者必须避免服用能诱发溶血性贫血的药物。医生在使用易致溶血的氧化剂药物之前，尤其在葡糖六磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏发病率高的地区，应仔细询问患者本人及其家族中有无溶血性贫血的病史。

假如服药后溶血已经发生，应立即停用有关药物，并避免应用一切可以诱发溶血发作的药物。假如溶血和贫血不严重，因其溶血有自限性，一般起病7～10天后，溶血能自行停止。假如G6PD酶活性很低，溶血无自限性，贫血严重，应予输血。要注重严格选用不是G6PD缺乏的供血者，非凡在G6PD缺乏的高发地区，否则输血后可引起更严重的溶血。如有血红蛋白尿或少尿，应鼓励多饮水，或适当补充液体，保持血压正常，同时可加用碱性药物使尿呈碱性反应。要注重电解质，非凡是钾的平衡。维生素E有抗氧化剂的作用，有助于对溶血的制止。多数病人能安全渡过溶血发作，血象逐渐恢复正常。