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| 名称 | 闭经溢乳综合症 |
| 所属科室 | 妇产科 |
| 病因 | 一、垂体病变 分泌PRL的腺瘤比较多见。1951年Forbes-Albright提出，由垂体肿瘤引起的闭经溢乳病例与妊娠无关。自1970年以来，由于血PRL可经放免测定及与CT扫描的问世，垂体微腺瘤（pituitary microadenoma）（直径＜1cm）能获得早期诊断，因而有关垂体肿瘤导致高PRL血症（hyperprolactinaemia） 以及闭经溢乳的报道日益增多。垂体肿瘤产生高PRL血症的机制可能是：①肿瘤是由分泌催乳素的细胞组成，这些细胞不受下丘脑PIF的控制而自主地分泌PRL； ②垂体肿瘤增大压迫垂体柄，使下丘脑的PIF运送受阻，因而到达垂体的量减少，以致垂体分泌过量的PRL。高PRL血症直接引起溢乳，并间接地通过抑制促性腺激素的分泌与卵巢的功能而导致闭经。Blackwell报道100例A-G综合征，其中33％合并有垂体肿瘤。重庆医科大学报道65例A-G综合征，其中确诊为垂体肿瘤者50例，占76．9％。此外颅咽管瘤以及一些所谓&ldquo.空蝶鞍（empty sella）&rdquo.患者也可能伴有泌乳和高PRL血症，这可能是由于下丘脑和／或垂体柄受压所致。
二、药物的影响 较长期服用利血平或氯丙嗪、酚噻嗪、吗啡等药物可导致闭经溢乳，其机理是这些药物通过改变多巴胺的产生、吸收和代谢，从而抑制PIF的释放，以致PRL分泌过多，引起闭经溢乳。口服避孕药也可引起溢乳与闭经，可能是因为避孕药中含雌、孕激素，通过对下丘脑的负反馈作用，使PIF与LRH减少，而雌激素亦可直接作用 于垂体催乳素细胞，从而引起垂体分泌的PRL增高与促性腺激素减少，出现闭经与溢乳。此种情况一般为一时性的，在停止用药半年内恢复正常。最近有人报道在口服避孕药同时有溢乳的妇女中有25％可发生PRL分泌腺瘤。Sherman认为口服避孕药可促使隐性微腺瘤发展。对口服避孕药引起的A-G综合征，如在停药半年后仍不恢复，且经克罗米酚或促性腺激素治疗无效时，应警惕垂体微腺瘤的存在。
三、产后溢乳（Chiair-Frommel syndrome） 多数作者认为这种情况可能是功能性的，是由于妊娠而引起下丘脑-垂体的功能紊乱，持续产生过量的PRL，并抑制促性腺激素的分泌，最终导致长期的溢乳与闭经，且伴有生殖器萎缩。但也有人报道产后溢乳者可在产后数年后发生垂体肿瘤，而垂体肿瘤患者中31％有产后溢乳史，因而认为产后溢乳不一定都是功能性的，应严密随访，以期及早发现垂体腺瘤。
四、原发性甲状腺功能低下 甲低时甲状腺素分泌减少，解除了对下丘脑与垂体的抑制作用，TRH分泌增多，而TRH不仅能刺激促甲状腺素TSH的分泌，也刺激PRL分泌。
五、特发性闭经溢乳综合征 这种情况与妊娠无关，也没有明显的垂体肿瘤存在，而是由于下丘脑-垂体功能障碍所引起的闭经溢乳。外界刺激的应激反应可造成一时性溢乳。如手术创伤、麻醉、精神抑郁、假孕等的精神因素，可通过大脑皮层，作用于下丘脑-垂体，引起血PRL增高与FSH降低而出现闭经与溢乳。有人认为所谓的特发性闭经溢乳，其中有一部分可能是由于潜在性垂体肿瘤所致，故应定期随访以明确诊断。
六、其他原因 原发性甲亢、长期吸吮乳头、肾功能不全、支气管癌等均可引起高PRL血症。
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| 临床表现 | 一、闭经 患者可诉长期闭经，或月经稀发，闭经的期限可自数月至10余年不等。
二、溢乳 患者可有自发性溢乳，但有些患者则需挤压乳房后才获得小滴乳汁。溢乳期限可长达数月至数年。
三、不孕 A-G综合征伴有高PRL血症患者中常患原发不孕。
四、更年期症状 部分患者由于雌激素水平低落，可出现面部阵发性潮红、性情急躁、性欲减退、干燥、性交困难等更年期症状。
五、其他 如合并有较大的垂体肿瘤，或肿瘤已压迫视神经交叉时可出现头痛、复视、偏盲、视力减退等症状。如伴有其他疾病时，可出现甲低、肢端肥大症或柯兴综合征等症状。
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| 诊断 | 一、病史 多数患者常以闭经为主诉而就诊。对非哺乳期妇女应询问是否有自发性溢乳，并应询问曾否服用过氯丙嗪、利血平或口服避孕药等。也应了解患者有无原发性甲低、手术创伤等病史。
二、体格检查 注重有无肢端肥大症或柯兴综合征的体征；对乳房的检查极为重要，检查者需用手挤压双侧乳房了解有无溢乳；妇科检查时应注重生殖器有无萎缩。
三、内分泌检查
（一）卵巢功能检查 包括连续***涂片、宫颈粘液、基础体温以及血清雌二醇与孕酮含量的放射免疫测定，从而了解雌、孕激素水平。患者一般都显示无排卵及雌激素水平低落。
（二）垂体功能检查 包括测定血清中FSH、LH与PRL水平。A-G综合征患者的FSH，多数是正常的，如FSH&ge.40mIU／ml，则提示卵巢功能衰竭。测定血中PRL水平是一种过筛性检查方法。由药物引起闭经者，血PRL很少超过80ng／ml，且停药后PRL迅速恢复至正常水平。故凡血PRL＞50ng／ml，均应进一步检查，以期及早发现垂体肿瘤。Quigley报道A-G综合征患者中，血PRL增高者占79～97％，如血PRL＞4nmol/L时，57％患有垂体肿瘤；PRL＞12nmol/L时，几乎全部患有垂体肿瘤。邝安方指出，测血PRL对早期发现微腺瘤有重要意义。
（三）甲状腺功能测定 是早期诊断甲低的重要步骤。促甲状腺激素（TSH）增高可引起甲状腺功能亢进，故测TSH较测T3及T4更有实用价值。通过TSH的测定可排除原发性甲状腺功能低下。
（四）肾上腺功能测定 疑有肾上腺皮质功能亢进时，应测24小时尿中17酮与17羟的水平。
（五）生长激素的测定 对有肢端肥大症体征的患者应测基础的生长激素水平。
（六）PRL兴奋或抑制试验 进行药物动态试验有助于鉴别PRL的功能性分泌增多与垂体腺瘤。兴奋试验（TRH、氯丙嗪）可了解下丘脑-垂体功能的储备力量，PRL明显增高者提示下丘脑-垂体功能失调的可能性较大。
1．TRH兴奋试验 如给正常妇女静注TRH500&mu.g，15分钟后测血PRL水平，可增至0．16nmol/L以上，比基础值高2倍以上，但垂体肿瘤患者TRH的释放效应低于正常。
2．氯丙嗪兴奋试验 肌注氯丙嗪25～50mg后，一般在60～90分钟内PRL增加一倍，可持续3小时。阳性结果表示高PRL血症可能系功能失调所致，垂体肿瘤患者分泌激素有一定自主性，较少受刺激影响。
3．灭吐灵（metoclopramide 简称MCP）试验 MCP是普鲁卡因酰胺衍生物，系多巴胺拮抗剂，作用于下丘脑和垂体水平的DA受体而刺激PRL释放。垂体PRL分泌瘤患者口服或静注MCP10mg试验，PRL反应峰值仅为基值的1/4，而正常人则PRL反应峰值达基值3倍以上。
4．左旋多巴试验 正常人口服-多巴500mg，2～3小时内血PRL的水平明显下降至＜4ng／ml。如无明显下降，表示PRL的分泌具有自主性而无抑制控制，在这种情况下垂体肿瘤存在的可能性较大。
四、X线检查
（一）侧位颅平片 通过X线摄侧位颅平片，可以了解蝶鞍部有无异常，从而对垂体是否有肿瘤提供初步线索，但微腺瘤往往不能在片中加以显示，故对A-G综合征伴高PRL血症患者，如蝶鞍片无阳性发现，应进一步作多相断层摄影。
（二）蝶鞍多相断层摄影（sellar tomography）这是一种发现垂体肿瘤的较可靠的方法。如有蝶鞍底板斜度不对称及鞍底前下壁的不对称损害提示有微腺瘤存在。如常规X线片已发现蝶鞍部有异常时，则断层摄影可显示更精确的改变。
（三）海绵间窦造影检查（intercavemous sinus venography）唐文渊等指出这种检查是诊断垂体微腺瘤的一种极灵敏和可靠的方法。对常规X线检查与CT扫描均不能被发现的直径＜5mm的肿瘤，海绵间窦造影往往已出现明显的改变，表现为：①鞍内肿瘤可使一个或几个间窦（下、前间窦）显影中断；②小的鞍内肿瘤可只改变一个或几个间窦的一段口径，使之变小；③各间窦可因移位而丧失它们间的正常平行弧线关系；④颈内动脉虹吸段内侧的海绵窦（静脉条带strip）因肿瘤压迫可变尖、狭窄或消失。
（四）电子计算机体层检查 这种检查方法可确定肿瘤是否已向鞍上扩展，以及扩展的程度，其精确度胜过脑血管造影。此外，此法还可判定局部有无坏死、囊变和出血以及有否蝶鞍空虚。如CT提示有蝶鞍空虚，则应进一步作气脑造影（pneumo-encephalography）。但CT对诊断鞍内病变价值有限，因其对微腺瘤或向下生长为主的垂体瘤的诊断不如断层摄片可靠。
五、视野检查 较大的垂体肿瘤可压迫视神经、视交叉和视束而产生视野缩小、偏盲等现象。视野检查应列为疑有垂体肿瘤患者的常规检查。
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| 治疗 | 一、病因治疗 由于原发甲低所引起的闭经溢乳、高PRL血症，可用甲状腺素替代治疗；由药物引起的，停药后症状自然消失；如发现垂体肿瘤，可行手术切除或给予溴隐亭药物治疗。
二、药物治疗
（一）溴隐亭 目前临床使用的溴隐亭即2-溴-&alpha.麦角克碱，是一种半合成麦角碱的衍生物，具有多巴胺受体激动剂的特性，可直接作用于下丘脑与垂体，抑制PRL的合成和分泌，且能抑制垂体肿瘤的生长，使肿瘤缩小甚至消失。用溴隐亭治疗A-G综合征或垂体肿瘤患者可获得降低血PRL水平、停止溢乳、恢复排卵性月经及妊娠等良好效果。但此药价格昂贵，目前国内尚未生产，难以广泛应用。
用法 开始时宜用小剂量，每次1．25mg， 天天2次，7～14天后若无不良反应，可逐渐加到标准治疗剂量，即5．0～7．5mg／d，分2～3次服，连续治疗3～6个月甚至更长时间。一般在溴隐亭治疗的4周内血PRL下降最明显，服药期间血PRL可维持在较低水平。约有70～90％的患者于治疗8周内恢复排卵性月经和停止溢乳。Cueller报道对210例闭经溢乳患者用溴隐亭治疗，187例有效，其中80％月经恢复或妊娠，76％溢乳减少，58％完全停止，平均治疗期为5．7周。在治疗期间一旦确诊妊娠，应即停药。
副作用 治疗期间可出现恶心、头痛、眩晕、疲乏、腹痛、呕吐、便秘、腹泻、体位性低血压等症状，多见于治疗的早期，一般在1～2周内自行消失。少数患者（约6％）可因副作用严重而停药。患有末梢血管疾患、冠心病、高血压、肝肾疾病或对麦角过敏者禁用此药。
应用溴隐亭治疗垂体腺瘤的适应症有：①有微小肿瘤而希望妊娠者；②肿瘤有浸润，手术摘除困难者；③肿瘤切除后血中PRL值不下降者。
关于已妊娠者仍继续用溴隐亭治疗的后果问题，Mishell分析了448例早孕期仍服溴隐亭平均27．4天者，发现畸胎率为2．9％，与对照组60万例孕妇的畸胎率相似。Barbicri曾对在妊娠头三个月时服用过溴隐亭的1335例妇女，观察其自然流产率，发现与正常群体预期的数值无明显区别。但是，溴隐亭确能通过胎盘并抑制胎儿的催乳素，而早孕时胎儿下丘脑-垂体轴尚在发育过程中，提示使用溴隐亭有可能引起微细的神经内分泌改变。对于这个问题尚需进一步研究。
（二）左旋多巴（L-dopamine）左旋多巴在体内可代谢为多巴胺，作用于下丘脑，增强PIF的抑制作用，同时亦可直接作用于垂体。用此药后血中PRL水平不断下降，溢乳减少或停止，尿中促性腺激素明显上升，月经来潮。此药运用于特发性溢乳-闭经综合征。对垂体肿瘤无效。
用法 每次0．5mg， 日服3次，连续服用半年，大部分患者可于用药一个月后月经来潮，2月后溢乳停止。
副作用 恶心呕吐较明显，饭时服用可减轻症状。停药后溢乳会再出现。
（三）氯（艹底）酚胺（clomiphene） 氯（艹底）酚胺有轻度雌激素的作用，同时又有抗雌激素作用，它与内源性雌激素争夺受体，非凡是丘脑下部与垂体处的雌激素受体，以消除雌激素对垂体促性腺激素的抑制作用，促进垂体分泌促性腺激素，从而诱发排卵。氯（艹底）酚胺对特发性溢乳与服避孕药后的闭经溢乳较有效，它的促排卵率较高。
用法 在人工诱发或自然月经周期的第5天开始服用50mg/d，共5天，如疗效不显可增大剂量至100mg/d， 共5天。
（四）促性腺激素 此药作用在增进卵巢功能，恢复下丘脑-垂体-卵巢轴的生理功能，从而诱发排卵。
用法 HMG（pergonal）含FSH和LH各75IU／支，天天肌注一支，直到***脱落细胞涂片或宫颈粘液结晶检查到有足够雌激素的影响，或测血中雌激素值达300pg／ml时为止，此时卵泡已成熟，如天天肌注hCG2000IU，共2～3天，可促进排卵。
（五）维生素B6 此药的作用机理可能是在脱羧及氨基转移中起着辅酶作用，增加下丘脑内多巴向多巴胺的转化率，从而刺激PIF作用，抑制PRL分泌，故对A-G综合征的治疗有效。
用法200～600mg/d，可较长期应用，有一定的疗效。
三、手术治疗 对于垂体腺瘤手术切除的效果良好。尤其在70年代后期开展经蝶显微手术（trans-sphenoidal microsurgery）切除垂体肿瘤以来，大大地提高了手术的安全性与效果。Post等报道微腺瘤的手术治愈率达85.2％（指术后PRL水平正常、月经恢复、溢乳停止）、14.8％改善，术后并发症少。Faria指出手术效果与肿瘤大小和血PRL的水平有关，肿瘤＜1cm与／或PRL＜8nmol／L者的疗效显著增高。手术治疗的缺点是肿瘤不易全部切除，因为垂体腺瘤没有包膜，它沿蝶鞍生长，肿瘤组织与正常组织间的基线不十分清楚。有的作者提出对大的垂体腺瘤最好在术前用溴隐亭治疗一段时间，待肿瘤变小后，再行手术，可改善手术的效果。
四、放射治疗 适用于肿瘤已扩展到鞍外，手术不能将其完全切除、术后持续有高PRL血症者或有手术禁忌症的患者。通常使用的方法有常规照射（60Co）、质子射线、&alpha.粒子及90钇和198金放射性同位素垂体植入等四种。一般采用60Co常规照射，每周4～5次，每次放射量约为1．8Gy，共4～5周，总量为45～50Gy（4000～5000rads）。放射治疗的效果肯定，可改善溢乳，但降低PRL水平的作用较手术治疗缓慢。如于术后加用放疗，可降低复发率。放疗后的并发症可能有垂体功能低下、视神经损伤、暂时性尿崩症等情况。
垂体PRL腺瘤的处理，目前公认最有效的治疗方案为经蝶显微手术或溴隐亭药物治疗，二者均能获得良好效果。我们认为一般应首选手术治疗，术后观察6个月，如仅恢复无排卵月经，或仍有溢乳与／或高PRL血症，可加用溴隐亭治疗。如患者对手术有顾虑，则可单纯选用溴隐亭治疗。二者治疗效果均较好，但前一种方法溴隐亭的用药量少，更经济些。
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