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| 名称 | 垂体性侏儒症 |
| 所属科室 | 内分泌科 |
| 病因 | 可分为原发性及继发性二类，前者病因未明，可能为常染色体隐性遗传，呈家族性，以单独生长激素不足为主。
继发性者有下列几种病因：
（一）肿瘤、创伤 下丘脑，垂体四周肿瘤、颅脑外伤或手术损伤垂体，也可因放射能等电离辐射损害，使垂体萎缩，如发生于青春期前可影响骨骼发育，造成侏儒症。
（二）感染 可发生于上呼吸道感染、新生儿肺炎、肾炎、幼儿肝炎、伤寒、猩红热、病毒等感染后。在寄生虫病流行区，少数患血吸虫病、严重钩虫病、疟疾等，可导致发育迟缓，身材矮小，其机理可能是营养不良以致生长介质Somatomedin合成不足，使GH不能发挥其生物效应。
（三）原发性GH不敏感综合征 又称Laron综合征，是由Laron在1966年首次报道的严重的单一GH缺如所引起的矮小临床表现。而血清GH水平升高，对外源性GH有反抗，血清胰岛素样生长因子降低，几乎无生长激素结合蛋白（GHBP）。较多见于地中海沿岸的东方人，呈家族性分布。因患儿血清GH正常或升高，曾认为可能是GH分子结构异常，仅有免疫活性，而无生物活性。近年来125I标记的hGH在肝细胞微粒体水平的特异性研究揭示了该综合征有GH受体后的缺陷，可能是GHR的细胞外与GHBP结合部位的缺陷。已知GHR基因位于常染色体5，约占87kb有8个外显子（2-9），用多聚酶联反应（PCR）法直接扩增和编序DNA基因，发现本征是丢失了GHR基因的2个碱基，也即外显子4中的118-119碱基，它刚好是GHR的细胞外反应部分。
（四）其他 少数患者血浆中有抗GH抗体，有人认为可能与自身免疫有关。
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| 病理 | 以垂体萎缩为主，四周腺体包括性腺、甲状腺和肾上腺皮质亦有不同程度的萎缩。内脏及骨骼生长停滞于幼年阶段，各种改变均反映垂体前叶机能减退，尤以生长激素分泌过少为主，同时有促性腺激素等不足。若因肿瘤引起者带有垂体受压现象。 |
| 临床表现 | 有下列四组特征：
（一）躯体生长迟缓 婴儿期起病者，出生时大小虽正常，但1～2岁后生长缓慢，停滞于幼儿期身高。正常儿童出生后头2年生长很快，头1年约长20cm，第二年约10cm，以后平均每年约长5cm，青春期男性（12～16岁），女性（10～14岁）生长更快，分别增长约20～25cm，10～15cm，侏儒症患者平均每年增长＜3cm。儿童期起病者常于感染后生长明显减慢，身材比例同儿童期，即上半身长于下半身（以耻骨联合部上缘中点为界），头较大而圆，毛发少而质软，皮肤细腻，音容常比年龄幼稚而较躯体苍老（如小老人），手足大小形态仍像起病时的小孩，胸较狭，腹较圆，躯体脂肪较多，肌肉常不发达，血压偏低，心率较慢。
（二）骨骼发育不全 一般长骨均短小，身高大都不满130cm（可作为侏儒的标准）。骨化中心生长发育迟缓，骺部不融合，骨龄延迟（起码慢4年以上），停留于起病时水平（图15-15）。14岁以前，尤其是7岁以下的儿童可根据骨骺出现的时间测定骨龄，14～25岁可按骨骺愈合时间测定骨龄。常用的是腕骨、肱骨，摄片如下。患儿蝶鞍有时因垂体萎缩而缩小，甚至不存在。
腕骨 出现骨骺时间
头状骨 2～10月
钩状骨
三角骨 2～4岁
月状骨 3～5岁
大多骨
小多骨 5～7岁
舟状骨
豌豆骨 8～10岁
肱骨 骨骺出现时间 愈合时间
近侧骨骺 头 出生～3月
大结节 7月～2岁 20～23岁
小结节 2～4岁
远侧骨骺 小头 2月
滑车 3～8月
外上髁 9～14岁 19岁
内上髁 11～13岁
（三）性器官不发育及第二性征缺乏 病人常现性器官不发育：男性外生殖器小，睾丸细小如黄豆或绿豆，隐睾症颇多见，前列腺小，无精子，无性欲。无胡须，腋毛，***，声调如小孩。女性表现为原发性闭经、乳房、臀部等不发达，无成年女性的体态，子宫小，无性毛。单独生长激素不足者，可仅有性发育迟缓现象。
（四）智力与年龄相当 学习成绩与同年龄组无区别，除年长病人因矮小而精神抑郁、寡欢、悲观、发生自卑感。甚至有时发生消极厌世之念。故不同于幼年型粘液性水肿或呆小症，后者智力明显障碍。
Laron综合征，出生时体重可正常，身长矮小，肥胖，头相对较大，鞍鼻，前额凸出，外生殖器和睾丸细小，出生后线性生长缓慢，最终高度在正常人平均值的2SD以下，性发育延迟。
如因蝶鞍区肿瘤所致，可有局部受压及颅压增高表现如头痛，视力、视野障碍等，在颅咽管瘤中较常见。慢性寄生虫病者还可有各种寄生虫病的特征。 |
| 检查 | （一）生长激素测定 GH的分泌受下丘脑生长激素释放激素（GHRH）、生长激素释放抑制激素（SS）的调节外，还受bombexin/gaslrinreleasing，galanin，opiate等***类的影响，IGF-1可反馈抑制GH的分泌。一昼夜中GH呈脉冲式分泌，最大脉冲见于睡眠的第3、4时相（脑电图上呈慢波时相），故单次GH测定诊断意义不大。GH浓度随年龄而变化，2岁内较高，基础状态下（清晨空腹起床前）平均8ng／ml（RIA法）；2～4岁为4ng/ml；5～16岁1～3ng/ml、与成人相仿。生理性GH兴奋试验有睡眠，饥饿和运动，药理性兴奋试验包括L-多巴，可乐定，高糖素，心得安，精氨酸，胰岛素和血管加压素。以前认为兴奋后GH&ge.5ng／ml为正常反应，也有定为&ge.7ng／ml者，现大多主张&ge.10ng／ml。有报道61％正常青春期前儿童在三项兴奋试验后GH不能＞7ng／ml者，故提出每20&prime.采血监测12°.～24°.内GH水平在鉴别生长延迟和生长激素不足（GHD）中更有价值，但费时耗资不易实施。又有人提出测定24°.尿GH总量，但尿中GH量甚微需高亲和力的抗体。目前较常用的兴奋试验有：
（二）激发试验
1．运动试验 翻滚、爬梯或登车等运动10分钟，试验前，试验后30&prime.，60&prime.，90&prime.，120&prime.采血测血清GH，正常人约30&prime.或60&prime.达高峰，峰值＞7ng／ml，高峰值＜5ng／ml者有诊断意义。
2．胰岛素（0．05～0．10u/kg）低血糖试验、与精氨酸（0．5g/kg）兴奋试验（静脉注射），试验前应先测定甲状腺功能，若有减退则可影响结果，宜先治疗，纠正后再做。结果判定同运动试验。
3．左旋多巴（L-dopa）试验，体重＜15kg者，L-dopa用125mg；15～30kg者用250mg；30kg以上者用500mg，口服。如女性有性功能低下者，试验前2日给乙酚和心得安2天以减少假阳性。
4．人生长激素释放激素（GHRH）试验，剂量1～10&mu.g/kg，1次GH-RH，静脉注射。可区别下丘脑性或垂体性侏儒。
（三）生长介质测定 最重要的GH依靠性***是IGF-1，日间血浓度被动较小，但也随年龄变化，营养不良，甲状腺机能减退，肾功能衰退、及糖尿病时IGF-1水平低，循环血中以与IGFBPs结合的复合物形式出现，且亲和力很高，故测定时需分离IGF-1。有报道IGF-2较少受年龄等因素影响，故更能鉴别生长延迟与GHD，类胰岛素作用更强，它对胎儿生长起重要作用。IGF-1男性正常值约435士37ng／ml，女性570±.25ng／ml。如IGF-1明显低于上述数据者，青春期不会出现加速线性生长，形成侏儒，可见于Laron&prime.s综合征和pygmy侏儒症。
（四）IGFBPs（胰岛素样生长因子结合蛋白）测定共有6种，其中以IGFBP-3最为重要，它是IGFs的主要载体蛋白，较IGFs少受年龄、营养的影响，且在循环血中水平较高，测定时不需分离IGFs和BPs，灵敏度达93％。 |
| 诊断 | 需除外其他病因引起的矮小，如严重器质性疾病（小肠吸收不良综合征，先天性心脏病，血吸虫病等）引起的发育障碍，不伴内分泌异常的体质结构性矮小，生长发育延迟，先天性软骨发育不全（四肢非凡矮小，不伴内分泌异常的骨骼疾患），糖原累积病（伴肝、脾、肾肿大，低血糖等），肾性佝偻病（因肾小管疾患所致的低磷血症，低血钾，低血钙、继发性甲状旁腺机能亢进，可伴肾小管性酸中毒等），婴幼儿甲状腺机能减退，Turner及Laurence-Moon-Biedl综合征（见先天性卵巢发育不全）以及假性或假假性甲状旁腺机能减退症等相鉴别。
具体记录儿童线性生长的速度，至少6个月到1年对诊断尤为重要。除测定GH，IGF等血浓度外，宜注重有无性发育，一般男孩约在12岁左右因负反馈作用减弱而青春发动，血LH升高（较FSH升高早一年，睾丸开始增大，继而***增大，约13岁长出***，15岁达成年水平，血清睾酮达300～600ng/dl（11岁以前＜60ng/dl＝。女孩青春发动较男孩早1～2年，约在11岁左右乳房开始发育，继而长出腋毛和***，14岁左右达成年人水平，血雌二醇10ng/dl，孕酮300ng/dl，睾酮50ng/dl，约11岁左右血FSH上升（较LH上升早一年）。
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| 治疗 | 颅脑创伤，慢性寄生虫病引起的侏儒症是可以预防的。彻底治疗血吸虫病后，大多能恢复健康，劳动力与生育能力，一般不需内分泌治疗。肿瘤宜及早诊治，也可防止本病的发生。
（一）生长激素 有种属特异性，动物GH对人类无效。人类生长激素（hGH）来源有限，价格昂贵，故应严格把握指征，适用于生长激素明显缺乏，对外源性hGH有反应者。
1984年发现应用人垂体提取的生长激素治疗长达十余年的患者出现Creutzfeldt-Jakob病（CJD），一种慢病毒感染所致的脑病，表现为痴呆，肌阵挛、抽搐等，一般在数月内死亡，至今已有60例，故此类制剂已不再使用。基因工程合成的人生长激素制剂有二种：重组DNA技术合成的Somatrem，Somatropin，用法众多，推荐剂量为0．1u／（kg·.次），肌注每周3次，也有0．05u／（kg·.次），每日1次，于晚间注射更符合生理性。如6个月内生长速度不到5cm，剂量可加倍，一般第一年疗效最显著，可从治疗前生长速度＜3cm到增高9～10cm，但30％～40％可出现抗体，5％影响生长反应，疗程取决于最终高度是否接近正常，以及骨骺是否已融合。如每年生长速度不到5cm应停药。如有甲状腺功能减退，营养不良等宜及时纠正。偶有过敏反应，如皮疹、搔痒、注射部位肿、痛等。生长瑞林（Somatorelin GHRH），理论上能治疗下丘脑性GH缺乏性侏儒，采用微型泵每3小时皮内注射，共4次，于夜间21∶30起，头3个月1ng/（kg·.次），后3个月加至2ng／（kg·.次），生长速度由3．7cm／年增长到7．2cm／年。或每日20～40&mu.g/kg，皮下注射1至数次，长期应用本品的疗效尚待进一步研究。
（二）雄性激素 在hGH治疗中除非同时合并男性性腺功能低下，而使疗效不佳，宜加雄激素治疗外，一般雄激素不宜过早应用或同时应用，以防骨骺早期融合，影响线性生长。对生长激素无效或无条件应用时，可采用雄性作用比较弱的蛋白同化激素，如苯丙酸诺龙等。一般对诊断可疑者可以14足岁开始治疗，对诊断肯定者可从12岁开始治疗，剂量每月每公斤体重1～2mg，肌肉注射，每周1次。按华山医院经验，一般患者每周剂量为12．5mg，体重过轻（＜20kg＝和女性患者可自6．25mg/周开始，以后按效果增减，但每周剂量不宜超过25mg，副作用女性可有音调低沉，阴蒂增大，男性***勃起等。总疗程以1年为宜，女性可适当缩短。一般可使病人身高增长10cm左右，体重也有明显增加，肌肉发达，非凡在初用1/2～1年内，效果显著。疗程过长（2～3年）以上，生长速率减慢，甚至因骨骺融合过早而停止生长，形成".横胖".，其机理还不清楚，可能是通过体内氮、钙、磷等滞留与碱性磷酸酶活力增高，促使骨骼及软组织的生长。剂量过大，可引起肝损害，但普通剂量下是可以避免的。
（三）绒毛膜促性腺激素 垂体性侏儒常伴有不同程度性腺功能的减退，该激素有助于性腺中间质细胞的发育，提高性激素水平，有助于骨骼生长发育。一般认为接近性发育年龄开始应用较好。每2～3日肌肉注射1000～1500u（国外剂量大，每次2000～3000u，肌注，每周3次），3个月为一疗程，也可反复应用6个月至1年以上，对性腺及第二性征的发育有刺激作用，对男性效果较好。
（四）甲状腺激素 小剂量甲状腺激素（包括甲状腺干制剂等）与蛋白同化激素、绒毛膜促性腺激素一起合用，有促进骨骼发育的功效，尤其是甲状腺功能偏低者效果更好。
（五）微量元素 近年来发现微量元素--锌缺乏可以影响身高、体重及性腺的发育，当补充锌后，血清、头发、尿中锌含量增高，血清睾酮，生长介质C，GH对刺激反应均明显增高，生长速率亦明显增大。常用醋酸锌15mg，日2～3次。或硫酸锌40mg，日3次，口服。 |