慢性粒细胞白血病

文章作者 100test 发表时间 2007:12:11 11:35:32
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width="100%" border="1" cellspacing="0" cellpadding="7" style="BORDER-COLLAPSE: collapse"> 名称慢性粒细胞白血病 所属科室血液内科 病因 放射线照射是慢粒较肯定的病因。日本广岛和长崎原子弹爆炸后幸存者、美国强直性脊柱炎接受放疗后以及宫颈癌放疗的患者中，慢粒的发生率明显高于未接触者。化学毒物和药物也能诱发慢粒，如长期接触苯可诱发慢粒。慢粒患者中HLA抗原系统中CW3和CW4出现频率较正常人为高，提示系易患慢粒的可能遗传性标志。
病理

95％以上慢粒患者中可发现有Ph".染色体，即t（9；22）（q34；q11）；是9号染色体上的原癌基因c-abl与22号染色体上的bcr基因（breakpointclusterregion，断裂点簇集区）发生易位融合，融合的abl/bcr基因转录成一段8．5Kb的融合mRNA；编码生成的融合蛋白称P210，具有增强的酪氨酸蛋白激酶的活性，导致粒细胞转化和增殖。目前认为其在慢粒的形成及恶性表型方面起重要作用。实验研究通过逆转录病毒将abl/bcr基因转入鼠骨髓细胞，以产生表达P210的异常细胞克隆，移植入同基因鼠则发生类似慢粒的表现。

【分型说明】

（一）分型一般可分为三种类型：

1．典型慢粒，即ph".阳性，abl/bcr重组基因阳性的慢粒，占90％以上；在ph".阴性患者中又有5％左右bcr重组基因阳性，称ph".阴性，abl/bcr阳性慢粒，其临床表现、治疗反应及预后与ph".阳性、abl/bcr阳性慢粒相似，同属于典型慢粒。

2．不典型慢粒，又称ph".阴性、abl/bcr阴性的慢粒，占所有慢粒的5％左右。患者一般年龄较大（中位年龄＞65岁），脾脏轻度肿大，白细胞数增高较少，分类中单核细胞较多，贫血多见，血小板数多减少，治疗效果差，预后不良。由于患者在临床表现、血象、病态造血及预后上更接近于MDSⅣ型，即慢性粒单细胞白血病，目前倾向于将此类ph".阴性、abl/bcr阴性的慢粒归入慢性粒单细胞白血病。

3．幼儿型慢粒，发生于4岁以下幼儿或婴儿的慢粒，临床上极少见，约占儿童白血病的2％。患儿常有颜面湿疹样皮疹，巨大红斑丘疹或黄色瘤，易患中耳炎、化脓性淋巴结炎和反复呼吸道感染。淋巴结肿大明显而脾肿大相对较轻，出血症状出现较早。白细胞计数中度增高而单核细胞常增多，HbF却异常增高至40％～50％，ph".染色体阴性。对白消安疗效较差。中数生存期＜2年。

（二）分期根据我国1989年第二届全国白血病学术会议上制定的分期标准如下：

1．慢性期①临床表现：无症状或有低热、乏力、多汗、体重减轻等症状；②血象：白细胞数增高，主要为中性中幼粒、晚幼粒和杆状核，原始粒细胞（I Ⅱ

型）&le.5％～10％，嗜酸及／或嗜碱粒细胞增多，可有少量有核红细胞；③骨髓象：增生明显活跃至极度活跃，以粒细胞系增生为主，中性中幼、晚幼及杆状核粒细胞增多，原始粒细胞（I Ⅱ型）&le.10％；④细胞遗传学有ph".染色体；⑤粒巨噬细胞集落形成（CFU-GM）集落和集簇较正常明显增加。

2．加速期（或称增殖期）具备下列中二项者可考虑本期：①不明原因发热、贫血、出血加重及／或骨骼疼痛；②脾进行性肿大；③非药物引起的血小板进行性减少或增高；④外周血或骨髓中原始细胞（I Ⅱ型）＞10％；⑤外周血嗜碱粒细胞＞20％；⑥骨髓中有显著胶原纤维增生；⑦出现ph".染色体以外的其他染色体异常；⑧对传统的抗慢粒药物无效；⑨CFU-GM增殖和分化缺陷，集簇增多，集簇／集落比值增高。有20％～25％的患者无明显加速期阶段而直接进入急变期。加速期可持续半年至一年半最后进入急变期。

3．急变期①原始粒细胞（I Ⅱ型）或原始淋巴细胞加幼稚淋巴细胞或原始单核细胞加幼稚单核细胞在外周血或骨髓中＞20％；②外周血中原始加早幼粒&ge.30％；③骨髓中原始加早幼粒&ge.50％；④骨髓外原始细胞浸润。

临床表现 患者发病年龄以30－40岁居多，儿童少见，其主要表现如下：
　　一、起病缓慢　
　　早期可无任何症状，常因脾大或其他原因检查血象时偶被发现。一般患者很难明确起病时间。
　　二、早期可出现的自觉症状　
　　以乏力、低热、多汗盗汗、体重减轻等新陈代谢亢进为主要表现。
　　三、脾肿大　
　　为慢性粒细胞白血病的显著特征，有时可达脐下，甚至抵达盆腔，质坚实，无压痛，如有脾梗塞或脾四周炎，可发生剧烈疼痛，呼吸时加重，可出现摩擦感、摩擦音。因巨脾存在而引起腹胀、腹部下坠感。肝脏可轻度肿大。
　　四、其他少见之表现　
　　①骨质破坏：发生率29％，X线改变主要为溶骨性损害，也有类似多发性骨髓瘤的穿凿样改变。②中枢神经系统受累；尸检脑膜白血病发生率20－50％，但在慢性期临床确诊却很少，急变期发生率为3.5-6.9%。③门脉高压症：认为是肝窦浸润后造成的门脉血流阻力增加引起的，可有食道静脉曲张、呕吐、黄疸、腹水等表现。④白细胞淤滞：白细胞>.50×.109经常发生血管内淤积，＞200×.109/L者几乎均可出现。可有阴茎持续性勃起、中枢神经系统出血、呼吸窘迫综合征之表现。⑤骨髓纤维化：是CML急性变的信号，是预后不良的指征。有广泛骨髓纤维化的CML病人，对化疗药物耐受性差，常可导致严重骨髓抑制。⑥嗜硷粒细胞增多和高组织胺血症；可表现有气喘、荨麻疹、皮肤搔痒、神经性水肿、腹泻、胃酸分泌增高。
检查 一、血象
　　①白细胞总数显著增高，常在50×.109／L以上。半数患者在100－400×.109／L，少数可达1000×.109／L,极少数＜50×.109／L。血片中的中性晚幼粒、中性中幼粒及杆状核占大多数。原粒及早幼粒常＜10％。嗜硷粒细胞比例增高，中性粒细胞硷性磷酸经常减低或阴性。②血小板常增多，可高达1000×.1012／L。③红细胞及血红蛋白正常或增高，也可轻度减低。网织红细胞多有增高。血片中成熟红细胞大小不均，可见有核红细胞、异形红细胞，嗜多染及点彩红细胞，但无泪滴状红细胞。
　　二、骨髓象　
　　骨髓细胞增生明显活跃或极度活跃，粒红比例高达10－50：1，分类计数与血象相近似。晚期作骨髓活检可有纤维组织增多。
　　三、染色体检查　
　　约90％以上CML患者有一种异常染色体，即第22号染色体的一条长臂缺失，缺失部分易位到9号染色体之一长臂末端。即t(9q ,22q －)。缺失长臂的22号染色体称为费城染色体（Philadelphia Chromosome,ph＇）。 Ph＇染色体还可见于患者的其他系列细胞（如幼红细胞、巨核细胞及淋巴细胞等）Ph＇染色体阴性患者的预后比阳性者差。
　　四、生化检查
　　（一）血清维生素B12和B12结合力显著增高（可为正常人的15倍），是由于成熟粒细胞含有B12结合蛋白（转钴胺蛋白），CML患者的粒细胞破碎和分解，B12结合蛋白被释放，故血清B12增加。当CML缓解时，白细胞数虽然已恢复正常，但血清B12值尚4倍于正常人，认为存在粒细胞无效生成。
　　（二）高尿酸血症　由于白细胞大量增殖，核酸代谢加快，引起高尿酸血症，尤其在治疗时，白细胞大量的崩解，常导致高尿酸性肾病、肾结石、也可发生痛风。
　　（三）乳酸脱氢酶升高，病情缓解时下降。
　　（四）中性粒细胞硷性磷酸酶活性显著降低，积分常为O，在发生感染时或CML急性变时可增高，但其增高之积分不如类白血病反应明显。
　　临床分期
　　CML的自然病程可分为慢性期和急变期，两期之间可能有一个移行阶段，称为加速期（accelerated phase）。
　　一、慢性期　
　　此期病情稳定，平均为3年，也有个别可长达10－20年。近几年来由于采取有效的治疗，可使急变期再回到慢性期，获得第二次稳定期。
　　二、加速期　
　　是指患者在慢性期的治疗过程中出现病情进展的各种征象，但尚未达到急性的标准。此期表现有：血及骨髓原始细胞＞5％而＜20％；骨髓胶原纤维增加；无其他原因出现贫血和血小板减少或血小板增高（＞1000×.109／L）.出现新的核型异常，体外GMCFU生长异常以及白细胞摄取胸腺嘧啶脱氧核苷增加等均可作为判定加速期的指标。
　　三、急变期　
　　骨髓或外周血原始细胞&ge.20％；或原始加早幼粒细胞，外周血达30％，骨髓达50％；或出现髓外原始细胞浸润。
　　急变的细胞形态，急粒变占60％；急淋变占20％；未分化占15％；其余可为红系，巨核或混合性变。一旦发生急变，获第2次完全缓解＜30％，中数生存期2－6月。
辅助检查 诊断 一般病例根据脾肿大和典型的血象、骨髓象，不难作出诊断。 鉴别诊断尚须与下列疾病鉴别：
　　一、类白血病反应　
　　类白是由于其他疾病引起反应性白细胞增高，与慢粒有许多相似之处，如白细胞总数明显增高，外周血有幼稚细胞，也可出现脾肿大。但类白的骨髓增生程度比较轻。一般以成熟阶段的中性粒细胞为主，伴有硷性磷酸酶积分明显增高。无Ph＇染色体，可随原发病治愈而自行缓解。
　　二、其他骨髓增生性疾病　
　　CML为骨髓增生性疾病之一。该组病的共同特征是均有细胞增生且可相互转化。但各自均有其特点，骨髓纤维化常有泪滴样红细胞，骨髓穿刺往往发生&ldquo.干抽&rdquo.，骨髓活检可见纤维化病变。真性红细胞增多症，以红细胞增生为主，粒红比例下降，幼红细胞出现巨幼变以及多血症之临床表现。原发性血小板增多症与慢粒，虽然两病均有巨核细胞的明显增生，但前者常有成堆血小板围绕在巨核细胞四周且粒红比例均较正常可资鉴别。
　　三、其他脾肿大性疾病　
　　如黑热病、晚期肝硬化均可有脾大，临床常与慢粒相混淆。但血象及骨髓象可资鉴别。
治疗

一、慢性期治疗

1．白消安是一种烷化剂，能选择性抑制较成熟的幼粒细胞，对原早幼粒细胞及淋巴细胞无作用。常用剂量4～6mg/d，一般服药后10～14天白细胞数开始下降，按减少速度调整剂量。当白细胞数＜5000／mm3或血小板＜10万／mm3时则需停药，停药后作用仍可持续二周。长期应用可引起皮肤色素沉着，肺间质纤维化、停经、睾丸萎缩等。白消安虽然可有70％左右的缓解率，但不能抑制ph".阳性细胞克隆，单用白消安不能防止急变或延长患者的慢性期，甚至报告有促使变异作用，所以目前临床已较少应用。

2．羟基脲是一种周期特异性抑制DNA合成的药物，起效快但维持时间短。适用于慢性期，加速期及预备作骨髓移植的患者。一般开始剂量2g/d，如白细胞数明显增多，剂量可达6g/d。白细胞数下降后减量，直至完全缓解，以后用0．5～1g/d维持。由于本药作用时间短，几乎无迟发毒性反应，目前作为慢粒治疗的首选药。本药的血液学缓解率与白消安相似，单用本药不能清除ph&prime.阳性细胞。

3．其他药物包括二溴甘露醇、6-巯嘌呤、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、靛玉红及异靛甲等，其中靛玉红是我国从中药青黛中提取的治疗慢粒药，异靛甲为其衍生物。这些药虽都能使慢粒达一定程度血液学缓解，但疗效尚不及白消安及羟基脲，可作为二线药物。

4．联合化疗多药联合强烈化疗（参见".急性白血病".治疗）也被用来治疗慢粒以达到消灭ph".阳性克隆，延长缓解期。据报道，强烈的联合化疗使约1/3患者的ph".阳性细胞率从80％～100％降低至33％左右，中数生存期延长至50～65个月，但未能明显减少进入加速期的发生率，所以当前尚未被广泛应用。

5．干扰素&alpha.-干扰素500万～900万单位每日皮下或肌注一次，对慢性期早期患者的血液学完全缓解率达70％～80％，细胞遗传学反应率为40％～60％，其中25％左右获细胞遗传学完全缓解，中数生存期60～65个月。ph".完全抑制平均需时22个月，部分抑制平均需时18个月；完全缓解组持续时间较长，可达2～8年。&alpha.-干扰素的疗效与慢粒的临床分期及剂量有关，要争取早期治疗，剂量要大，停药后要复发，且不能防止急变。

6．放射治疗在脾区作深度X线照射，主要适用于脾极度肿大及白细胞数明显增多患者。照射第15～20天白细胞可见下降，脾显著缩小，血红蛋白缓慢上升。本治疗显效尚快但缓解期短。

7．骨髓移植同种异基因骨髓移植是迄今治愈慢粒最有希望的疗法。慢性期作骨髓移植无病存活率达45％～70％，复发率约20％，显著高于加速期或急变期。在慢性期采集自体骨髓冷冻保存，一旦患者进入加速期或急变期，通过自体骨髓移植可使患者重新回复至慢性期，但持续时间很短。慢性期患者作自体骨髓移植可出现短暂的细胞遗传学缓解，问题是骨髓移植物体外净化尚待研究。

8．辅助治疗在慢粒初发或复发时为防止高尿酸血症引起尿酸性肾病，可服用别嘌呤醇300mg/d，补充水分和利尿。如白细胞计数过高＞10万／mm3，为防止白细胞淤滞可用血细胞分离机进行粒细胞单采。

二、加速期和急变期治疗一旦进入加速期或急变期应按急性白血病治疗，在加速期行骨髓移植仍有15％～25％患者可长期无病生存，但急变期时的骨髓移植疗效很差。急变期的化疗方案根据急变类型而定，急粒变时可选用急性粒细胞白血病的联合化疗方案（参阅".急性白血病".治疗），其中大剂量Ara-C加米托蒽醌疗效似较好，&alpha.-干扰素治疗有效率仅20％～30％。急淋变时按照急性淋巴细胞白血病的治疗方案约有30％～40％患者可获缓解，但持续时间短，中数缓解期约4个月。

预防及预后

慢粒预后较差，中数生存期大多为3年，＜20％患者生存期超过5年。异基因骨髓移植开展以来，慢粒预后已有明显改善。骨髓移植HLA相配者，1990年国际骨髓移植登记处报告5年无病存活率慢性期为45士4％，加速期为32±.6％，急变期为9±.6％，充分说明异基因骨髓移植为治疗慢粒唯一的有效方法，但是早期诊断，及时移植是要害。