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| 名称 | 地中海贫血 |
| 所属科室 | 血液内科 |
| 病因 | 疾病概述 又称海洋性贫血（Thalassemia），亦称地中海贫血，是由于血红蛋白的珠蛋白链合成速率降低，血红蛋白产量减少所引起的一组遗传性溶血性贫血。海洋性贫血是一组具有多种遗传异常的疾病，接受抑制的***链不同而区分为&alpha.、&beta.、&delta.、&delta.&beta.和&gamma.&beta.海洋性贫血等。临床有重要意义的主要为&alpha.及&beta.海洋性贫血。正常人含&delta.链的血红蛋白A2（HbA2，&alpha.2&delta.2）浓度很低，故&delta.海洋性贫血不产生贫血。&alpha.&beta.海洋性贫血的混合杂合子状态，由于受影响的珠蛋白链分别在&alpha.及&beta.链，临床表现不严重。海洋性贫血也可与异常血红蛋白基因产生双重杂合子：①&alpha.海洋性贫血基因与血红蛋白ConstantSpring基因双重杂合子，临床表现与HbH相似；②血红蛋白Lepore是&alpha.与&beta.基因融合的产物，杂合子HbLepore与杂合子&beta.海洋性贫血临床表现相似，而上述二种疾病的双重杂合子，或&beta.海洋性贫血与HbE、HbS等异常血红蛋白基因杂合，由于均为&beta.基因突变，临床表现与重型&beta.海洋性贫血相似或稍轻。 遗传性胎儿血红蛋白持续增多症（hereditarypersistence of fetal hemoglobin，HPFH）患者生后不能将&gamma.链的合成转变为&beta.链的合成，而致红细胞内高浓度HbF持续存在，病因与&beta.和&delta.基因的异常或缺失有关，如常见非洲型有&beta.-珠蛋白基因的广泛DNA缺失。 综上所述，凡属珠蛋白链合成障碍，临床表现与各种典型海洋性贫血相似的病态，均可称为海洋性贫血综合征。 本病在各地区各民族中发病情况差别甚大。&beta.海洋性贫血广泛存在于全世界各地和多种民族，以地中海区域、中东、东南亚等地区多见。&alpha.海洋性贫血分布不如前者广泛，最多见为东南亚。东南亚部分地区，人群中有40％以上携带1种或1种以上海洋性贫血基因。近年报道在中东、地中海、非洲某些地区与美国黑人中本病亦不少见。国内海洋性贫血最多见于广东、广西、四川等地，其次是长江以南各省市。 （一）&alpha.海洋性贫血&alpha.海洋性贫血（&alpha.-Thalassemia，&alpha.-thal亦称&alpha.地中海贫血），因&alpha.珠蛋白链合成部分或完全受抑制而引起。控制&alpha.链合成的基因位于第16号染色体，每条16号染色体上有2个&alpha.基因，如2个基因均缺失，&alpha.链合成完全抑制，称&alpha.海洋性贫血1（&alpha.-thal1或&alpha.°.）；仅缺失一个&alpha.基因，则&alpha.链合成部分受抑制，称&alpha.-海洋性贫血2（&alpha.-thal2或&alpha. 。）另有一种因终止密码突变而产生的异常血红蛋白（Hb ConstantSpring，HbCS，）&alpha.链合成能力亦明显降低，其临床表现与&alpha.-thal2相似。由上述三种基因相互作用构成各种类型的&alpha.海洋性贫血的临床类型及分子遗传基础分列于附表（表20-7）。各类&alpha.海洋性贫血以血红蛋白H病（HbH病）及血红蛋白Barts胎儿水肿综合征具临床重要意义。 东方人&alpha.°.基因单倍型及&alpha. 基因单倍型相对常见，故HbH病，胎儿水肿综合征较常见。黑人常有&alpha. 基因单倍型，很少&alpha.°.基因单倍型，因而HbH病少见，而胎儿水肿综合征则未见报道。 1．血红蛋白Bart胎儿水肿综合征 本病为&alpha.-thal1（&alpha.°.）基因纯合子，即第16对染色体上共缺失4个&alpha.基因，属&alpha.海洋性贫血中最严重类型。&alpha.链完全缺如，不能合成HbA，多余的&gamma.链聚合成HbBarts（&gamma.4）。HbBarts对氧亲和力高，结构不稳定，红细胞寿命短，发生溶血性贫血，致使组织严重缺氧。胎儿多在妊娠30～40周死亡。临床表现有全身水肿、苍白、贫血、腹水、肝脾明显肿大。血红蛋白约30～100g/L，外周血靶形红细胞多见，幼红细胞及网织红细胞增多。血红蛋白电泳分析：Hb Barts占80％～100％，可有少量HbH及Hb portland。HbA、HbA2及HbF均缺如。患儿父母为&alpha.-thal1特征，常有红细胞形态异常及渗透性脆性减低。家庭成员中可能有HbH病患者。 2．血红蛋白H病 本病多见于东南亚，亦见于中东及地中海沿岸。我国以南方各地，尤以广东、广西多见。为&alpha.-thal1和&alpha.-thal2或HbCS基因双重杂合子。&alpha.链合成减少，&beta.链相对过剩，聚合成HbH（&beta.4）。HbH对氧亲和力较高，失去正常运氧功能，而且是一种不稳定血红蛋白，含有较多的SH基。红细胞氧化后使&beta.4解离成游离的&beta.链，在红细胞内沉淀，并附着于膜上，形成HbH包涵体，使红细胞膜受损，并易被脾脏消除。红细胞寿命为正常人的1／3。本病临床表现差异较大，起病年龄6月～50岁不等，约半数在20岁后起病。患者出生时健康，贫血轻度，HbBarts约占5％～25％，并有少量HbH。生后HbBarts减少，HbH渐增多（5％～40％）。HbA、HbA2及HbF减少。部分患者可出现少量HbCS，有轻至中度贫血，常伴发感染。服用氧化剂药物或妊娠时溶血可明显加重。血红蛋白7．0～8．0g/dl左右，严重时低至3．0g/dl以下。贫血呈低色素、小细胞性。靶形红细胞多见。煌焦油孵育后红细胞内可见HbH包涵体。切脾后病人红细胞内易见HbH包涵体。HbH在pH8．6或8．8电泳时，向阳极方向移动，泳速快于HbA；在pH6．5电泳时，仍向阳极方向移动。患者父母之一方为&alpha.-thal1特征，另一方为&alpha.-thal2特征。 近年来研究认为非缺失型HbH病（&alpha.&alpha.T/--）属重型海洋性贫血，其临床表现、血液学改变及&alpha.珠蛋白合成障碍程度均较缺失型HbH病（--/&alpha.-）严重。迄今发现的缺失型&alpha.海洋性贫血基因突变类型有16种，我国目前已知的非缺失型&alpha.基因突变类型仅HbCS和广西（CD125）二种，但非缺失型HbH在我国发病率较高，约占HbH病的50％。 诊断根据临床表现、实验室检查和家系调查分析。本病应与缺铁性贫血、&beta.海洋性贫血鉴别。本病铁储备正常或增多。&beta.海洋性贫血多伴HbF或A2增高，而本病则HbF、A2常减低（约1％～2％），并可检出HbBarts及HbH异常泳带，HbH包涵体阳性。如合并缺铁时，HbH可消失；缺铁纠正后，HbH又出现。获得性HbH偶见于白血病患者，应予鉴别。预防及治疗可参照&beta.海洋性贫血。轻型&alpha.海洋性贫血不需治疗。HbH病因骨髓内溶血较轻，脾切除效果较重型&beta.海洋性贫血为佳。 （二）&beta.海洋性贫血&beta.海洋性贫血（&beta.-Thalassemia亦称&beta.地中海贫血）是指&beta.链合成部分受抑（&beta. 基因）或完全抑制（&beta.°.基因）而引起的一组血红蛋白病。如&beta.、&delta.链合成同时受抑制（&delta.&beta.°.及&delta.&beta. 基因）则称为&delta.&beta.海洋性贫血。血红蛋白Lepore的异常珠蛋白链是由部分&delta.链和部分&beta.链联接而成。由于&delta.与&beta.链合成均显著降低，临床表现与&delta.&beta.海洋性贫血相似。上述各种&beta.海洋性贫血基因组成&beta.海洋性贫血的不同遗传状态，临床表现轻重不一，可分为下列三种类型： 1．重型&beta.海洋性贫血（亦称Cooley贫血）患儿产时正常，出生后半年起逐渐苍白，重度贫血，黄疸，肝脾肿大。生长发育迟缓、矮小、肌张力松弛，常有发热及消化不良。因长期骨髓增生，骨质疏松，骨骼生长畸形，并可引起病理骨折。颅骨增厚，额部隆起，鼻梁凹陷，二眼距增宽，呈非凡面容。X线检查见颅骨板障增宽，皮质变薄，骨小梁条纹清楚，似短发竖立状；由于髓外造血，可压迫脊髓，产生相应神经症状。 血红蛋白常低于6g/dl，呈低色素小细胞性贫血，靶形红细胞10％～35％，网织红细胞2％～15％。切脾后四周血涂片中可见幼红细胞及泪滴形红细胞。骨髓和血液与甲紫或煌焦油孵育后，幼红细胞、红细胞内可见&alpha.珠蛋白链包涵物。骨髓红系极度增生，髓外铁与细胞内铁粒增多。血红蛋白分析示HbF30％～90％，甚至可高达100％。HbA多低于40％，或可低至0％。红细胞渗透脆性明显减低。 如无适当输血治疗，患者往往于婴幼儿期死亡。 患者一般为&beta. 、&beta.°.基因纯合子。我国70例&beta.海洋性贫血基因分析发现7种点突变，其中以Codon41～42，Codon17等型分布频率较高。广西已发现本病基因点突变11种。由于&beta.珠蛋白基因突变，&beta.mRNA缺乏或转录及翻译缺陷，导致&beta.***链减少或缺如。正常人&alpha./&beta.链合成比例为1∶1，本病患者为5～15∶1，&alpha.链相对增多。未结合的&alpha.链自聚成不稳定的&alpha.链聚合体（&alpha.2、&alpha.3、&alpha.4），在幼红和红细胞内沉淀而形成包涵体，引起膜的损害，影响幼红细胞成熟，导致大量红细胞无效生成并在脾内破坏。51Cr标志红细胞半衰期最短者仅9天。&beta.链合成抑制引起&gamma.链代偿合成，使HbF增高。HbF的氧亲和力高，使组织缺氧加重。骨髓红系增生超过正常20～40倍，引起骨髓腔扩张，骨骼畸形。大量红细胞的转换，引起代谢亢进、高尿酸血症和叶酸缺乏。由于红细胞对铁利用不佳，溶血及反复输血又增加铁负荷。体内含铁血黄素沉积引起心、肝、肾等重要脏器功能损害。 诊断根据典型病史，临床表现尤以非凡面容、骨骼X线表现、重度低色素小细胞性溶血性贫血及HbF增多等。患者亲生父母应为轻型&beta.海洋性贫血患者。用核素法测定红细胞&alpha.、&beta.链合成比例，有助诊断；并有助于&beta.°.与&beta.基因型的鉴别。HbLepore纯合子临床亦表现为重型海洋性贫血，血红蛋白电泳HbF约75％，HbLepore约25％，HbA及A2缺如；其父母表现为轻型海洋性贫血，HbF升高，HbLepore5％～15％。 本病目前尚无根治方法。除注重营养及休息、防止感染及其它致贫血因素外，多主张高输血疗法，经常维持血红蛋白10．0g/dl左右，以减轻骨髓增生、肝脾代偿性造血，避免骨骼畸形和发育迟缓。脾功能亢进时，可作脾切除，但不能改变红细胞无效生成及骨髓内溶血，故长期疗效仍不满足。为预防及延缓血色病的发生，可应用铁螯合剂，促进铁的排泄，如去铁胺甲磺酸盐（deferoxamine）每次20～40mg/kg，静滴，每周3～6次；用药期间监测尿铁排出及血清铁蛋白。 近年报道重型患者早期进行异基因骨髓移植，约80％患者可获无病生存。国内曾报道应用羟基脲治疗4例重型&beta.海洋性贫血，其中2例有明显&alpha.及&gamma.链mRNA增高（增高50倍），HbF升高（2倍），但临床症状无改善。2例&beta.珠蛋白mRNA明显增高，&beta.链合成增多，血象及临床症状有明显改善。 在本病高发地区，应做好婚前检查及遗传咨询工作。宣传近亲结婚的危害性，劝阻双方均为本病基因携带者婚配。对高危家系应作产前诊断，早期发现重型胎儿，中止妊娠。我国已应用限制性片段长度多态性（RFLP）连锁分析，间接检测&beta.海洋性贫血基因，或应用人工合成的寡核苷酸作探针进行杂交，直接检测突变基因。近年发展的基因扩增后寡核苷酸杂交技术及应用扩增的&beta.珠蛋白基因DNA片段，作限制酶酶谱分析。聚合酶链反应提高了海洋性贫血产前基因诊断的灵敏度，并已应用于临床。 2．中间型&beta.海洋性贫血 本组患者临床表现贫血程度略轻于重型海洋性贫血，一般不需经常输血，血红蛋白可维持在6．0～7．0g/dl以上。患者贫血，黄疸程度不一，脾轻至中度肿大，少数病例有轻度骨骼改变，性发育迟，但性功能仍能成熟。患者常可生存至成年，甚至老年。本组患者包含多种不同遗传基础的血红蛋白病，如症状较轻的纯合子&beta.海洋性贫血；贫血与脾肿大明显的杂合子&beta.海洋性贫血，&beta.和&delta.&beta.海洋性贫血，或&beta.和&alpha.海洋性贫血的双重杂合子；或&beta.海洋性贫血与HbE、S、C、Lepore等异常血红蛋白的双重杂合子。 根据临床表现，具体家系调查及实验室检查可与其它血红蛋白病鉴别。&delta.&beta.海洋性贫血纯合子的临床表现为中间型海洋性贫血，电泳检查HbA、A2缺如，HbF100％，父母均为轻型地中海贫血（HbF5％～20％，HbA2正常）；HbE复合海洋性贫血患者，血红蛋白成分分析呈HbE HbF或HbE HbF HbA2等实验室检查特点。治疗与防治同重型患者。 3．轻型&beta.海洋性贫血 亦称&beta.海洋性贫血特征。父母中至少有1人患同样疾病。临床可无症状或仅轻度贫血，偶有轻度脾肿大。血片中可见少量靶形红细胞。红细胞较小，血红蛋白含量较低。本病特征性表现为HbA2升高，约90％以上患者HbA24％～8％（正常HbA22％～3％）。由于临床无明显症状，多在普查时发现。本病需与HbH、&delta.&beta.地中海贫血及HbLepore杂合子等鉴别。并需与缺铁性贫血鉴别，后者HbA2正常，骨髓可染铁、血清铁及血清铁蛋白均减低，铁剂治疗有效。轻型患者无症状者不需治疗，但应预防感染。如合并感染或妊娠，贫血加重，应加服叶酸。少数有脾机能亢进者，亦可考虑脾切除。 |