血红蛋白病

文章作者 100test 发表时间 2007:12:11 11:53:55
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width="100%" border="1" cellspacing="0" cellpadding="7" style="BORDER-COLLAPSE: collapse"> 名称血红蛋白病 所属科室血液内科 病理

【分子遗传学】　　血红蛋白的分子遗传变化，大致可归纳为以下6类：　　（一）单个碱基替代 由于遗传密码中单个碱基替代，导致由该碱基决定的氨基酸发生相应的变化，形成***链中单个氨基酸置换的异常血红蛋白，例如HbS、HbC等。目前发现的异常血红蛋白中，以本类型最多见，约占90％。　　（二）终止密码的突变 因终止密码（UAA、UAG）的变异，使珠蛋白***链不在正常的位置终止，导致***链延长或缩短，如Hb McKees Rock的&beta.链第145位氨基酸的碱基由UAU变为UAA（终止密码），使&beta.链提前结束，仅含144个氨基酸。又如Hb ConstantSpring &alpha.链第142位终止密码UAA变为CAA，直至第173位才出现终止密码，因此Hb Constant Spring &alpha.链比正常&alpha.链多32个氨基酸。　　（三）移码突变 如正常血红蛋白***链遗传密码中，嵌入或缺失1～2个碱基，使正常三联密码子碱基成分发生改变，如HbTak为&beta.链第147位终止密码UAA前插入AC，使UAA&rarr.ACU苏氨酸，而致&beta.链延长至第157位氨基酸，比正常&beta.链多11个氨基酸。　　（四）密码子缺失或插入 生殖细胞减数分裂时，联合中的染色体发生错配或不等交换，形成两种珠蛋白基因。一种失去一部分密码子，合成缺失部分氨基酸的***链，如HbLyon，&beta.链第17-18位缺失赖、缬氨酸。另一条染色单体上却嵌入了相应密码子，合成插入部分氨基酸的***链。又如Hb Grady &alpha.链第119与120间嵌入了&alpha.链第117～119三个氨基酸（苯丙-苏-脯氨酸）。　　（五）融合基因 减数分裂时，不同珠蛋白基因之间发生不等交换，合成融合链的异常血红蛋白，如&delta.链和&beta.链基因错误联合，产生不等交换，形成融合基因&delta.&beta.（Hb Lepore）和&beta.&delta.（Hb反Lepore）。　　（六）其它 由于&alpha.珠蛋白基因缺陷，使&alpha.链合成减少或缺如，过剩的&beta.链与&gamma.链形成四聚体，如&beta.4-HbH，&gamma.4Hb Barts；或由于&beta.珠蛋白基因缺陷，&beta.mRNA缺乏或转录、转译缺陷，使&beta.链合成减少或缺如、导致HbA减少，而HbF、HbA2增高。上述珠蛋白***链本身并无氨基酸顺序的改变。　　【血红蛋白病的分子病理与溶血机理】　　异常血红蛋白病种类繁多，临床症状多样化，但归纳其结构变异所导致功能异常，大致可分为以下数类：　　1．因分子内部氨基酸替代所产生的异常血红蛋白，血红蛋白分子内部为非极性氨基酸，在血红蛋白分子中构成血红素与珠蛋白链的接触，***链螺旋段间的接触及血红蛋白单体间的接触，如被不同理化性质的氨基酸替代，会影响分子的构型和稳定性。此类异常血红蛋白包括血红蛋白M（HbM），不稳定血红蛋白（UHb）和氧亲和力改变的血红蛋白。　　（1）HbM：***链中与血红素铁原子连接的组氨酸被酪氨酸所替代，最常见的是E7或F8的组氨酸为酪氨酸所替代，酪氨酸酚基上的氧与血红素的铁原子构成离子键，使铁原子呈稳定的高铁状态，影响血红蛋白的正常释氧功能，使组织供氧不足，出现紫绀及红细胞增多。高铁血红素并易与珠蛋白链分离，使血红蛋白分子结构不稳定而发生溶血。　　（2）UHb：***链中与血红素紧密结合的氨基酸发生替代或缺失，影响***链的立体结构或减弱与血红素的结合力，形成UHb分子。水易进入血红蛋白袋内，使亚铁血红素氧化为高铁血红素；&beta.第93位半胱氨酸的硫氢基被氧化，产生硫化物，形成硫化血红蛋白，使珠蛋白链与血红素分离。游离珠蛋白链在37℃即不稳定，四聚体易解离为单体，在红细胞内聚集沉淀，形成包涵体，使细胞膜僵硬，通过微循环时往往导致膜部分丧失，最终变为球形红细胞，在脾脏阻留而破坏。　　2．因分子外部氨基酸替代所产生的异常血红蛋白种类很多，一般均对分子构型、功能和稳定性没有明显影响。HbE是&beta.链第26位谷氨酸被赖氨酸替代。因谷、赖两种氨基酸理化性质相同，其替代位置虽在&alpha.1&beta.1接触面上，但对血红蛋白分子的稳定性和功能影响不大。这类异常血红蛋白中少数可产生溶解度改变，如HbS和HbC均由于其分子外部外形或电荷改变，缺氧时溶解度降低；HbS聚合为螺旋状体，扭曲成镰刀形纤维；而HbC聚合为一种副结晶；两者均使细胞膜变硬，难以通过微循环，丧失部份红细胞膜，形成球形红细胞，在脾窦内阻留溶破。　　&beta.-海洋性贫血患者，过剩的&alpha.***链形成多聚体，引起红细胞膜损害，致使大量幼红细胞无效生成。&alpha.海洋性贫血，过剩的&beta.及&gamma.链形成HbH（&beta.4）或HbBart（&gamma.4）。HbH是一种不稳定血红蛋白，HbH包涵体结合在红细胞膜上，使膜对阳离子通透性发生改变，钾盐与水逐渐从红细胞内渗透至细胞外。缺钾红细胞寿命缩短，易在单核／吞噬细胞系统破坏，导致溶血。Hb Bart对氧亲和力增高，造成组织缺氧。

【发病机制】
　　异常血红蛋白病种类繁多，临床症状多样化，但归纳其结构变异所导致功能异常，大致可分为以下数类：
　　1．因分子内部氨基酸替代所产生的异常血红蛋白，血红蛋白分子内部为非极性氨基酸，在血红蛋白分子中构成血红素与珠蛋白链的接触，***链螺旋段间的接触及血红蛋白单体间的接触，如被不同理化性质的氨基酸替代，会影响分子的构型和稳定性。此类异常血红蛋白包括血红蛋白M（HbM），不稳定血红蛋白（UHb）和氧亲和力改变的血红蛋白。
　　（1）HbM：***链中与血红素铁原子连接的组氨酸被酪氨酸所替代，最常见的是E7或F8的组氨酸为酪氨酸所替代，酪氨酸酚基上的氧与血红素的铁原子构成离子键，使铁原子呈稳定的高铁状态，影响血红蛋白的正常释氧功能，使组织供氧不足，出现紫绀及红细胞增多。高铁血红素并易与珠蛋白链分离，使血红蛋白分子结构不稳定而发生溶血。
　　（2）UHb：***链中与血红素紧密结合的氨基酸发生替代或缺失，影响***链的立体结构或减弱与血红素的结合力，形成UHb分子。水易进入血红蛋白袋内，使亚铁血红素氧化为高铁血红素；&beta.第93位半胱氨酸的硫氢基被氧化，产生硫化物，形成硫化血红蛋白，使珠蛋白链与血红素分离。游离珠蛋白链在37℃即不稳定，四聚体易解离为单体，在红细胞内聚集沉淀，形成包涵体，使细胞膜僵硬，通过微循环时往往导致膜部分丧失，最终变为球形红细胞，在脾脏阻留而破坏。
　　2．因分子外部氨基酸替代所产生的异常血红蛋白种类很多，一般均对分子构型、功能和稳定性没有明显影响。HbE是&beta.链第26位谷氨酸被赖氨酸替代。因谷、赖两种氨基酸理化性质相同，其替代位置虽在&alpha.1&beta.1接触面上，但对血红蛋白分子的稳定性和功能影响不大。这类异常血红蛋白中少数可产生溶解度改变，如HbS和HbC均由于其分子外部外形或电荷改变，缺氧时溶解度降低；HbS聚合为螺旋状体，扭曲成镰刀形纤维；而HbC聚合为一种副结晶；两者均使细胞膜变硬，难以通过微循环，丧失部份红细胞膜，形成球形红细胞，在脾窦内阻留溶破。
　　&beta.-海洋性贫血患者，过剩的&alpha.***链形成多聚体，引起红细胞膜损害，致使大量幼红细胞无效生成。&alpha.海洋性贫血，过剩的&beta.及&gamma.链形成HbH（&beta.4）或HbBart（&gamma.4）。HbH是一种不稳定血红蛋白，HbH包涵体结合在红细胞膜上，使膜对阳离子通透性发生改变，钾盐与水逐渐从红细胞内渗透至细胞外。缺钾红细胞寿命缩短，易在单核／吞噬细胞系统破坏，导致溶血。Hb Bart对氧亲和力增高，造成组织缺氧。

诊断本病分布因地区、民族而异，故应具体询问患者籍贯、民族，临床有无黄疸、贫血、肝脾肿大，生长发育迟缓或紫绀、红细胞增多等；家系中有无同样病史患者。实验室检查包括网织红细胞计数、红细胞压积、四周红细胞形态及红细胞脆性试验，了解有无低色素、小细胞性贫血。　　我国北京、上海等大城市已建立先进的基因诊断技术，对多种遗传血液病如血友病，&alpha.海洋性贫血、&beta.-海洋性贫血、异常血红蛋白病等成功地进行了基因诊断和产前基因诊断：　　1．常用基因诊断方法为抽提全血、干纸片血、羊水细胞、绒毛细胞DNA作DNA点杂交，适用于诊断基因缺失的遗传病，如&alpha.海洋性贫血病人&alpha.珠蛋白基因不同程度的缺失。　　2．限制性内切酶酶谱法，适用于诊断基因突变改变了限制酶切点或DNA缺失而改变酶解片段大小长短的遗传病。　　3．限制性片段多态性分析（RFLP），RFLP按孟德尔方式遗传，如某种遗传病基因与特异的RFLP紧密相连，即可将这一多态片段作为".遗传标记".，通过RFLP连锁分析推测该家庭成员和胎儿是否携带遗传病基因，RFLP连锁分析适用于诊断任何一种单基因遗传病。　　4．寡核苷酸杂交是一种直接基因诊断技术，对于基因突变部位的碱基序列已查明的遗传病，均可以直接检测和鉴定其突变的基因。　　5．聚合酶链反应（PCR）DNA体外扩增，此种高效DNA分析技术可以直接通过PCR产物的电泳分析进行基因诊断，适用于诊断基因缺失或部分DNA缺失所致的遗传病。　　6．对非缺失型突变基因可结合限制酶切位点的改变，如与RFLP位点相连锁，则可用限制酶消化PCR扩增产物，直接电泳分析，不需应用基因探针进行分子杂交，大大简化实验操作，使基因诊断可在半天内完成。 治疗目前尚无根治方法。对患者家系及本病高发地区，应做好血红蛋白病普查，遗传咨询和婚前检查。必要时进行产前诊断，做好优生工作，防止严重型血红蛋白病患儿的出生。对重型患者可给予超量输血，使用铁螯合剂，减少含铁血黄素沉着。脾功能亢进时可切除脾脏。至于对珠蛋白合成的调控，控制外源性珠蛋白基因在宿主细胞内正确有效的表达，目前尚在实验研究阶段，未能用于临床，作为海洋性贫血的基因治疗方法。